Thèse en cours

Rôle d'un axe dépendant des glucocorticoïdes dans le contrôle la migration des cellules dendritiques : mécanismes impliqués et conséquences physiopathologiques

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AttentionLa soutenance a eu lieu en 2024. Le document qui a justifié du diplôme est en cours de traitement par l'établissement de soutenance.
Auteur / Autrice : Molène Docq
Direction : Géraldine Schlecht-louf
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance en 2024
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Inflammation, Microbiome, Immunosurveillance
Référent : Faculté de pharmacie
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Hosmalin, Bénédicte Manoury, Fatah Ouaaz, Julie Helft, Bernard Maillere
Rapporteurs / Rapporteuses : Anne Hosmalin, Bénédicte Manoury

Mots clés

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Résumé

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Les cellules dendritiques (DC) sont les sentinelles de notre système immunitaire qui assurent le lien entre immunités innée et adaptative. Les DC immatures patrouillent au sein des tissus périphériques pour collecter les antigènes et d'éventuels signaux de danger, alternant entre des phases de capture antigénique par macropinocytose et de migration. Après un certain temps ou en réponse à la détection d'un signal de danger, les DC s'activent et arrêtent la macropinocytose pour migrer rapidement aux ganglions lymphatiques (GL), guidées par les gradients de chimiokines CXCL12 et CCL21. Une fois dans les GL, les DC matures présentent aux lymphocytes T les peptides issus des antigènes collectés, induisant leur activation, leur anergie ou leur différenciation en lymphocyte T régulateur, selon le contexte. Ainsi, les DC jouent un rôle clé dans l'équilibre entre tolérance et immunité, qui dépend de leur capacité à se déplacer au sein des tissus non lymphoïdes et vers les organes lymphoïdes. Durant ma thèse, j'ai caractérisé les mécanismes contrôlant la migration des DC cutanées et les conséquences physiopathologiques de leur dérégulation. Pour ce faire, je me suis principalement intéressée à une protéine de réponse aux glucocorticoïdes (GC), la Glucocorticoid-induced Leucine-Zipper (GILZ), dont mon équipe avait précédemment montré les effets tolérogènes. Dans un premier temps, j'ai achevé la cartographie des niveaux d'expression de GILZ dans les sous-populations de DC de différents tissus, dont la peau, à l'état basal, lors d'inflammations aigue ou chronique, et du micro-environnement tumoral. Mes résultats montrent l'hétérogénéité des niveaux de GILZ selon la sous-population de DC et le tissu, ainsi que la spécificité de la modulation de ces niveaux selon la sous-population et le tissu en contexte inflammatoire et cancéreux. Dans un second temps, en travaillant sur un modèle murin génétiquement déficient en GILZ dans les DC (CD11c-GILZ-ko), j'ai complété la caractérisation des défauts migratoires associés à l'invalidation de GILZ dans ces cellules et décortiqué les mécanismes moléculaires sous-jacents. Ainsi, j'ai établi que les DC des souris CD11c-GILZ-ko migrent moins depuis la peau vers les GL lors d'une inflammation aigüe, et que cela est associé à leur accumulation dans la peau. Dans des expériences préalables à mon arrivée, mon équipe avait observé que les DC GILZ-ko se déplaçaient moins vite que les DC contrôles et présentaient un défaut de chimiotaxie envers CXCL12 et CCL21. Ces défauts avaient été corrélés à une altération des homéostasie et réponse calciques dans les DC GILZ-ko. J'ai souhaité établir le lien entre défauts de migration et altération de l'homéostasie calcique, et identifier les mécanismes sous-jacents. Ainsi, j'ai observé que les DC GILZ-ko présentent un influx calcique réduit en réponse à CCL21 par rapport à leurs contrôles. J'ai ensuite mis en évidence la moindre localisation du canal calcique ORAI1 à la membrane plasmique des DC GILZ-ko. Pour faire le lien entre GILZ et ORAI1, je me suis intéressé à une kinase induite par les GC, SGK1, connue pour être stabilisée par GILZ d'une part, et pour favoriser l'adressage d'ORAI1 à la membrane plasmique, d'autre part. L'inhibition de cette kinase dans les DC contrôles entraîne un défaut de réponse calcique associé à une altération de la distribution d'ORAI1. Ce processus serait dépendant du mécanisme classique passant par la phosphorylation de NEDD4-2 par SGK1. Pris dans son ensemble, mon travail met en évidence l'importance d'un axe dépendant des GC dans le contrôle de la migration des DC, selon un mécanisme dépendant au moins en partie de la modulation des homéostasie et réponse calciques. Plus généralement, mes résultats suggèrent que l'expression de GILZ dans les DC pourrait contribuer à la modulation circadienne de leur fonction, dont l'importance pour les traitements anti-cancer a été établie.