Rôle de REG3A dans la maladie métabolique du foie d'origine nutritionnelle

Role of REG3A in nutritionally-induced metabolic liver disease

• Auteur / Autrice : Tung Son Nguyen
• Direction : Nicolas Moniaux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance le 22/11/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathogenèse et traitement des maladies du foie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de pharmacie
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Rosmorduc
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hélène Gilgenkrantz, Rodolphe Anty, Mouna Hanachi, Laurent Dubuquoy, François Fenaille
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Hélène Gilgenkrantz, Rodolphe Anty

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lectines

Régimes amaigrissants

Matrice extracellulaire

Cirrhose du foie

Insulinorésistance

Mots clés libres

Reg3a

Masld

Régime yo-Yo

Résistance à l'insuline

Fibrose hépatique

Matrice extracellulaire

Reg3a

Masld

Weight cycling

Insulin resistance

Hepatic fibrosis

Extracellular matrix

Résumé

REG3A est un effecteur de l'immunité innée qui joue un rôle important dans l'homéostasie du glucose et qui favorise le maintien d'une flore intestinale commensale aux propriétés anti-inflammatoires. Au cours de notre projet de recherche, nous avons étudié le rôle de REG3A dans le contexte de la maladie métabolique d'origine nutritionnelle et développé pour cela un modèle de maladie métabolique combinant un régime hyperlipidique avec des variations de poids. Les souris C57Bl/6 sauvages et REG3A-TG (exprimant REG3A dans le foie) ont été nourries pendant 1 à 3 cycles avec un régime riche en gras administré en continu ou entrecoupé de périodes d'alimentation standard. Nos résultats montrent que la succession de périodes de gain et de perte de poids favorise le développement d'une MASH chez les souris sauvages, caractérisée par une réduction de la sensibilité à l'insuline, la présence d'inflammation, de ballonnement hépatocytaire et d'une fibrose. L'analyse protéomique des foies révèle que l'alimentation riche en gras augmente le métabolisme lipidique tout en réduisant la voie de biosynthèse du cholestérol. L'expression de REG3A réduit l'hépatopathie inflammatoire et le développement de fibrose chez la souris, réduction qui est corrélée à l'activation de la voie de signalisation de l'IFN-γ/STAT1. L'alimentation hyperlipidique induit chez la souris sauvage le remodelage de la matrice extracellulaire du foie et cela, bien en amont de l'apparition de la fibrose, matrice inflammatoire remodelée qui altère la capacité d'hépatocytes en culture primaire de répondre à l'insuline. L'expression de REG3A impacte également sur la composition de cette matrice inflammatoire qui préserve alors sa capacité à sensibiliser les hépatocytes à répondre à l'insuline. En conclusion, nos travaux révèlent les effets pervers de l'alternance de périodes de gain et perte de poids chez la souris (régime yo-yo) qui favorise la sévérité de la maladie métabolique du foie d'origine nutritionnelle et le rôle protecteur que joue l'effecteur de l'immunité innée REG3A dans cette maladie.

REG3A is an effector of innate immunity which plays an important role in glucose homeostasis and promotes the maintenance of a commensal gut flora with anti-inflammatory properties. In our research project, we investigated the role of REG3A in the context of nutritionally-induced metabolic disease, using a metabolic disease model combining a hyperlipidic diet with weight cycling. Wild-type C57Bl/6 and REG3A-TG mice (expressing REG3A in the liver) were fed with a high-fat diet for 1-3 cycles, either continuously or interspersed with standard feeding periods. Our results show that successive periods of weight gain and loss promote the development of MASH in wild-type mice, characterized by reduced insulin sensitivity, inflammation, hepatocyte ballooning and fibrosis. Proteomic analysis of livers reveals that high-fat diet increases lipid metabolism in mice while reducing the cholesterol biosynthesis pathway. REG3A expression reduces inflammatory hepatopathy and fibrosis development in mice, a reduction that correlates with activation of the IFN-γ/STAT1 signaling pathway. In wild-type mice, hyperlipidic feeding induces remodeling of the extracellular matrix in the liver, well before the onset of fibrosis. This remodelled inflammatory matrix impairs the ability of primary cultured hepatocytes to respond to insulin. REG3A expression also has an impact on the composition of this inflammatory matrix, which then preserves its ability to sensitize hepatocytes to respond to insulin. In conclusion, our work reveals the perverse effects of alternating periods of weight gain and loss in mice (yo-yo diet), which promotes the severity of nutritionally induced metabolic liver disease, and the protective role played by the innate immune effector REG3A in this disease.