Développement de nouvelles nanoformulations pour la thérapie cardiaque

Development of new nanoformulations for cardiac therapy

• Auteur / Autrice : Amandine Gendron
• Direction : Didier Desmaële, Mariana Varna-pannerec
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Soutenance en 2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Nano-médicaments innovants pour le traitement des maladies graves
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Elias Fattal
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Véronique Préat, Prisca Boisguerin, Félix Sauvage, Sandrine Ongeri, Karine Andrieux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Véronique Préat, Prisca Boisguerin

Mots clés

Mots clés libres

Squalénisation

Nanoparticules multidrogues

Hypoxie/réoxygénation

Cyclosporine A

Élamipretide

Squalenoylation

Multidrug nanoparticles.

Hypoxia/reoxygenation

Cyclosporin A

Elamipretide

Résumé

L'ischémie/reperfusion est une maladie multifactorielle impliquant de multiples voies de signalisation. Les traitements actuels des lésions de reperfusion n'offrant que des avantages très limités, il est devenu nécessaire d'utiliser des stratégies impliquant plusieurs molécules agissant sur différentes voies ou facteurs. L'utilisation de la nanomédecine pour protéger le principe actif d'une dégradation prématurée et pour améliorer le ciblage du médicament souffre généralement de limitations telles qu'un taux de charge très faible. Les nanoparticules à base de squalène développées dans notre laboratoire présentent l'avantage de permettre une plus grande teneur en médicament et de limiter sa libération prématurée, tout en permettant l'encapsulation de plusieurs principes actifs. L'objectif principal de cette thèse était d'appliquer la méthode de squalénisation pour développer des nanoformulations de nouveaux bioconjugués de peptides thérapeutiques actifs dans l'ischémie/ reperfusion cardiaque. Nous avons tout d'abord conjugué chimiquement le squalène à la cyclosporine A ainsi qu'à l'élamipretide. Puis des nanoparticules monodrogues (cyclosporine A seule) et multidrogues (cyclosporine A et élamipretide ont été obtenues à partir de ces bioconjugués et caractérisées par cryomicroscopie, diffusion des rayons X et des neutrons. Pour finir, nous avons étudié, sur deux lignées cellulaires cardiaques, la cytotoxicité, internalisation et l'effet protecteur en hypoxie/reoxygenation des nanoparticules multidrogues et/ou monodrogues.

Ischaemia/reperfusion is a multifactorial disease involving multiple signalisation pathways. Since, actual treatments for reperfusion lesions offer only very limited benefits, it has become necessary to use strategies involving several molecules acting on different pathways or factors. The use of nanomedicine to protect the active ingredient from premature degradation and to improve drug targeting suffers usually from limitations such as very low drug loading. The squalene-based nanoparticles developed in our laboratory have the advantages of allowing higher drug loading and limiting the burst release effect, while enabling the encapsulation of several drugs. The main objective of this thesis was to apply the squalenoylation method to develop new nanoformulations of bioconjugates with therapeutic peptides for use in cardiac ischemia/reperfusion. We first conjugated squalene to cyclosporin A as well as elamipretide. Then, monodrug (cyclosporin A alone) and multidrug (cyclosporin A and elamipretide) nanoparticles were obtained and characterized by cryo-TEM, X-ray and neutons scattering. Finally, we studied, on two cardiac cell lines, the cytotoxicity, uptake and the protective effect in hypoxia/reoxygenation of the multidrug and/or monodrug nanoparticles.