Contribution de l’apicoplaste à la phase chronique de la toxoplasmose

Contribution of the apicoplast to chronic toxoplasmosis

• Auteur / Autrice : Syrian Sanchez
• Direction : Sébastien Besteiro
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 20/09/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : LPHI - Laboratory of Pathogens and Host Immunity
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Mise en place de l'immunité et inflammation
• Jury : Président / Présidente : Anne Blanc-Potard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sébastien Besteiro, Mohamed-Ali Hakimi, Isabelle Florent
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mohamed-Ali Hakimi, Isabelle Florent

Mots clés

Mots clés libres

Toxoplasmose

Parasitologie

Maladie chronique

Cible thérapeutique

Apicoplaste

Toxoplasmosis

Parasitology

Therapeutic target

Infectious disease

Résumé

Toxoplasma gondii, l'agent éthiologique de la toxoplasmose, représente une menace importante pour les femmes enceintes et les patients immunodéprimés. Lors de l'infection aiguë, le stade tachyzoïte du parasite prolifère rapidement chez l'hôte. Cependant, dans des conditions stressantes, certains parasites subissent une différenciation en bradyzoïtes formant des kystes, principalement localisés dans le système nerveux central, la rétine et les tissus musculaires. Ces bradyzoïtes, caractérisés par leur état latent, présentent une résistance aux traitements thérapeutiques actuels et jouent un rôle essentiel dans l'infection chronique et la transmission du parasite. Par conséquent, il est impératif d'explorer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant ce stade de développement. L'apicoplaste, un plaste d'origine endosymbiotique présent chez T. gondii, constitue une cible thérapeutique intéressante en raison de son rôle essentiel dans la viabilité des tachyzoïtes et de son implication dans des voies métaboliques uniques absentes chez l'hôte mammifère. Cependant, ses fonctions spécifiques dans les bradyzoïtes restent encore floues. Ainsi, notre objectif de recherche était d'élucider la contribution de l'apicoplaste à la viabilité et à la persistance des bradyzoïtes lors de la toxoplasmose chronique. Pour atteindre cet objectif, nous avons utilisé des méthodologies complémentaires en utilisant des promoteurs spécifiques de stades pour générer des mutants de bradyzoïtes conditionnels avec des gènes essentiels de l'apicoplaste. Nos résultats expérimentaux ont démontré que la perturbation ciblée de l'apicoplaste à la fois chez les bradyzoïtes différenciés in vitro et in vivo a entraîné une réduction de la charge kystique ou une viabilité altérée des bradyzoïtes. Ces résultats soulignent l'importance cruciale de l'apicoplaste à ce stade de développement et confirment son potentiel en tant que piste prometteuse pour l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques afin d'intervenir contre cette phase chronique de la maladie actuellement incurable.

Toxoplasma gondii, the causative agent of toxoplasmosis, poses a significant threat to pregnant individuals and immunocompromised patients. During acute infection, the tachyzoite stage of the parasite proliferates rapidly within the host. However, under stressful conditions, certain parasites undergo differentiation into cyst-forming bradyzoites, predominantly residing in the central nervous system, retina, and muscle tissues. These bradyzoites, characterized by their latent state, exhibit resistance to current therapeutic interventions and play a pivotal role in the persistent infection and transmission of the parasite. Consequently, there is an imperative need to explore novel therapeutic strategies targeting this developmental stage. The apicoplast, an endosymbiotic-derived plastid present in T. gondii, is an attractive drug target due to its essential role in tachyzoite viability and involvement in unique metabolic pathways absent in the mammalian host. However, its specific functions in bradyzoites remain unclear. Therefore, our research objective was to elucidate the contribution of the apicoplast to bradyzoite viability and persistence during chronic toxoplasmosis. To achieve this goal, we employed complementary methodologies utilizing stage-specific promoters to generate conditional bradyzoite mutants with essential apicoplast genes. Our experimental findings demonstrated that targeted disruption of the apicoplast in both in vitro and in vivo-differentiated bradyzoites resulted in reduced cyst burden or impaired bradyzoite viability. These outcomes underscore the critical importance of the apicoplast in this developmental stage and substantiate its potential as a promising avenue for the identification of new therapeutic targets to treat this presently incurable phase of the disease.