Rôle de la protéine antisens (ASP) dans le cycle de réplication du VIH-1

Role of the antisense protein (ASP) during HIV-1 replication cycle

• Auteur / Autrice : Abla Houmey
• Direction : Nathalie Chazal
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 17/09/2024
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRIM - Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Acteurs de la pathogenèse des infections Rétrovirales
• Jury : Président / Présidente : Ahidjo Ayouba
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nathalie Chazal, Anna Salvetti, Hélène Dutartre, Jean-Christophe Paillart
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Hélène Dutartre, Jean-Christophe Paillart

Mots clés

Mots clés libres

Protéine Antisens (ASP)

Vih

Virologie

Antisense Protein (ASP)

Hiv

Virology

Résumé

Le virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1 (VIH-1) est l'agent responsable du Syndrome de l'Immunodéficience Acquise (SIDA) et cible principalement les lymphocytes T CD4+, composants essentiels du système immunitaire. Le génome viral, initialement considéré comme comprenant neuf gènes transcrits du brin sens de l’ADN proviral, inclut également un dixième gène appelé « asp », transcrit du brin antisens et codant pour la protéine « ASP » (AntiSense Protein). Malgré la découverte de ce gène en 1988, aucune fonction n’a été décrite pour la protéine ASP. En 2019, une étude a révélé la présence de la protéine ASP à la surface des particules virales et des membranes plasmiques des cellules infectées en colocalisation notamment avec la protéine d’enveloppe du virus, la gp120. Cette étude nous a conduit à émettre l’hypothèse que la protéine ASP pourrait jouer un rôle dans l’étape d’entrée virale. Notre projet de recherche avait donc pour objectif d’étudier le rôle de la protéine ASP dans l’entrée du virus dans la cellule hôte. Les résultats obtenus montrent que : (1) les virus VIH-1 qui expriment ASP présentent un taux de réplication dans les cellules cibles plus élevé par rapport aux virus VIH-1 déficients pour l’expression d’ASP, (2) ces mêmes virus ont une entrée par fusion facilitée par rapport aux virus ne contenant pas la protéine ASP, (3) la présence de la protéine ASP favorise l’attachement des virus aux cellules cibles. De plus, nous avons également montré que l’expression d’ASP dans des cellules exprimant constitutivement les protéines d’enveloppe gp120/gp41 augmente significativement la quantité de syncytia formée, et que cet effet nécessite la présence du premier domaine transmembranaire de la protéine. Enfin, nos résultats préliminaires sur l’impact de l’expression d’ASP à la membrane plasmique semblent indiquer que cette protéine augmente la fluidité de la membrane plasmique. L’ensemble de ces résultats suggèrent, pour la première fois, qu’une des fonctions de la protéine ASP (l’on ne peut exclure à ce stade que la protéine ASP n’exerce pas d’autres fonctions) serait de favoriser l’étape d’entrée du VIH-1 dans les cellules cibles. Cette fonction d’ASP aurait pu contribuer à favoriser la transmission du VIH-1 et, possiblement pourrait avoir participer à la réussite pandémique des virus du groupe M.

The Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) is the causative agent of Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) and primarily targets CD4+ T lymphocytes, which are essential components of the immune system. The viral genome, initially considered to comprise nine genes transcribed from the sense strand of the proviral DNA, also includes a tenth gene called “asp”, transcribed from the antisense strand and encoding an antisense protein termed “ASP” (AntiSense Protein). Despite the discovery of this gene in 1988, no function has been described for the ASP protein. In 2019, a study revealed the presence of the ASP protein on the surface of viral particles and the plasma membranes of infected cells, colocalizing notably with the virus' envelope protein, gp120. This study led us to hypothesize that the ASP protein might play a role in viral entry. Our research project thus aimed to study the role of the ASP protein in the stage of viral entry into the host cell. The results obtained show that: (1) HIV-1 viruses expressing ASP have a higher replication rate in target cells compared to HIV-1 viruses deficient in ASP expression, (2) these same viruses have facilitated entry by fusion compared to viruses lacking the ASP protein, (3) the presence of the ASP protein promotes the attachment of viruses to target cells. Furthermore, we also demonstrated that the expression of ASP in cells constitutively expressing the envelope proteins gp120/gp41 significantly increases the number of syncytia formed, and this effect required the presence of the first transmembrane domain of the protein. Finally, our preliminary results on the impact of ASP expression on the plasma membrane suggest that this protein increases the fluidity of the plasma membrane. Taken together, these results suggest for the first time that one of the functions of the ASP protein (it cannot be excluded at this stage that the ASP protein does not exert other functions) would be to facilitate the viral entry into target cells. This function of ASP might have contributed to the transmission of HIV-1 and possibly could have played a part in the pandemic success of group M viruses