Rôle d'ALPK1 dans la mise en place de l'obésité et des maladies métaboliques associées

Role of ALPK1 in the development of obesity and associated metabolic diseases

• Auteur / Autrice : Alice Rolland
• Direction : Véronique Douard, Nicolas Lapaque
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 14/12/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Agriculture, Alimentation, Biologie, Environnement, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Microbiologie de l'Alimentation au Service de la Santé humaine (Jouy-en-Josas)
• Partenaire(s) de recherche : référent : AgroParisTech (France ; 2007-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Biosphera (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Dalila Azzout-Marniche
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Céline Cruciani-Guglielmacci, André Bado, Sébastien André, Jonathan Breton
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Céline Cruciani-Guglielmacci, André Bado

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires

Immunité innée

Modèles animaux de maladie humaine

Métabolisme énergétique

Métabolisme

Obésité

Mots clés libres

Immunité innée

Alpk1

Métabolisme énergétique

Obésité

Flexibilité métabolique

Innate immunity

Alpk1

Energy metabolism

Obesity

Metabolic flexibility

Résumé

Depuis plusieurs années, l'obésité a pris des proportions épidémiques. Elle est généralement associée à des maladies métaboliques comme les maladies cardiovasculaires et le diabète de type 2. De nombreuses études ont mis en évidence le rôle du microbiote dans la mise en place de l'obésité et dans l'inflammation de bas grade qui s'y installe. Les microorganismes du microbiote possèdent des motifs conservés qui activent les récepteurs de l'immunité innée (PRR). Ces PRRs peuvent avoir un rôle protecteur ou aggravant sur le développement de l'obésité comme cela a été démontré pour certains récepteurs des familles des Toll-like receptors et nucleotid-binding oligomerization domain. La découverte récente d'une nouvelle voie faisant intervenir l'alpha kinase 1 reconnaissant des dérivés d'heptose produit par les bactéries à Gram négatif du microbiote intestinal est intéressante. En effet, l'étude pangénomique du récepteur a révélé que plusieurs polymorphismes du gène codant pour ALPK1 sont associés à la prise de poids et à l'obésité. Le but de cette thèse a été de comprendre le rôle d'ALPK1 dans l'obésité et les maladies métaboliques associées notamment le diabète de type 2. Pour cela, nous avons étudié l'impact de la délétion d'ALPK1 dans un modèle murin en contexte obésogène sur la mise en place de l'obésité et la réponse métabolique de l'hôte. Nous avons montré que la délétion d'ALPK1 induit une diminution de la prise de poids et de l'adiposité en contexte obésogène. Ce phénotype n'était pas lié à une prise énergétique, une absorption des nutriments ou une dépense énergétique altérées. De plus la glycémie à jeun et sa régulation sont améliorées en l'absence d'ALPK1 indépendamment du régime. L'analyse de l'oxydation des lipides et de la réponse métabolique des organes périphériques a permis d'éclaircir les raisons du phénotype observé. En effet, l'absence d'ALPK1 provoque une suractivation du tissu adipeux brun ce qui impacte la capacité thermogénique de ce tissu et le métabolisme énergétique de base. Nos résultats suggèrent une meilleure flexibilité métabolique en l'absence d'ALPK1 au début du régime qui semble prédictive de la prise de poids ensuite. L'ensemble de nos résultats montrent l'importance d'ALPK1 dans la prise de poids et l'intolérance au glucose induites par un régime obésogène et permettra ainsi de cibler cette voie pour potentiellement prévenir et traiter l'obésité.

In recent years, obesity has reached epidemic proportions. The pathology is generally associated with non-communicable diseases such as cardiovascular disease, and type 2 diabetes. Numerous studies have highlighted the role of the microbiota in the development of obesity and in the associated low-grade inflammation. The microorganisms that composed the microbiota have conserved motifs that activate the receptors of innate immunity, called pattern recognition receptors (PRRs). Amongst these PRRs, certain receptors in the Toll-like receptor and nucleotide-binding oligomerization domain families can have a protective or aggravating role in the development of obesity. This is why the recent discovery of a new pathway involving alpha kinase 1 (ALPK1) which recognize heptose derivatives produced by Gram-negative bacteria of the intestinal microbiota, is of great interest. Genome-wide association studies of this receptor have shown that several polymorphisms in the gene encoding for ALPK1 are associated with weight gain and obesity. The aim of this thesis was to understand the role of this receptor in obesity and type 2 diabetes. To this end, we studied the impact of ALPK1 deletion in a mouse model in an obesogenic context on the development of obesity and the host metabolic responses. We have shown that ALPK1 deletion induces a reduction in weight gain and adiposity in an obesogenic context. Surprisingly, this phenotype was not associated with altered energy intake, nutrient absorption or energy expenditure. Moreover, fasting glycaemia and its regulation improved in the absence ALPK1, independently of the diet. Differences in lipid oxidation and the metabolic response of peripheral organs explained the phenotype observed. Indeed, the absence of ALPK1 leads to an overactivation of brown adipose tissue, which has an impact on the thermogenic capacity of this tissue and on basal energy metabolism. Our results suggest a greater metabolic flexibility in the absence of ALPK1 at the start of the diet, which appears to be predictive of subsequent weight gain. Taken together, our results demonstrate the importance of ALPK1 in weight gain and glucose intolerance induced by an obesogenic diet and this observation suggest that this pathway might target to potentially prevent and treat obesity and associated diseases.