Étude du rôle de la réponse immunitaire après une bithérapie combinant un inhibiteur de point de contrôle immunitaire et un anti-angiogénique

Role of immune cells in the anti-tumor reponse following a checkpoint inhibitor and an anti-angiogenic combination therapy

• Auteur / Autrice : Mannon Geindreau
• Direction : François Ghiringhelli, Mélanie Bruchard
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Médecine, cancérologie, génétique, hématologie, immunologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2020
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon)

Mots clés

Mots clés libres

Angiogenèse

Inhibiteur de point de contrôle

Cancer

Cellules immunitaires

Angiogenèse

Checkpoint inhibitor

Cancer

Immune cells

Résumé

Le cancer en étant la deuxième cause de décès dans le monde est un problème de santé publique majeur. Afin d'améliorer l'arsenal thérapeutique contre le cancer, des projets de recherche visent à déterminer de nouveaux traitements ou combinaisons thérapeutiques. Depuis une dizaine d'années, l'immunothérapie s'est imposée comme une nouvelle option thérapeutique et vise à restaurer une réponse immunitaire anti-tumorale. Diverses immunothérapies existent et certaines d'entre elles ciblent les points de contrôle immunitaire. Les inhibiteurs de points de contrôle préviennent l'épuisement des lymphocytes T induit par le microenvironnement tumoral. Cependant, 80 % des patients ne répondent pas à ce traitement et l'une des raisons pourrait être une mauvaise infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs. Pour augmenter l'efficacité de cette immunothérapie, cibler un autre mécanisme tel que l'angiogenèse pourrait être intéressant. L'angiogenèse est un mécanisme clé dans le développement tumoral, elle correspond à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux sanguins préexistants. Ce mécanisme est induit par l'hypoxie et permet un apport adéquat de nutriments et d'oxygène à la tumeur. Dans le cancer, ce mécanisme induit la formation de vaisseaux sanguins anormaux qui perturbent la diffusion des cellules immunitaires et des médicaments dans la tumeur. Il supprime également la réponse immunitaire anti-tumorale en induisant un microenvironnement immunosuppresseur. Cette association thérapeutique a fait l'objet d'études cliniques dans de multiples cancers solides et est approuvée par la Food and Drug Administration pour le traitement de certains cancers. Cependant, les conséquences de cette association de traitements sur le système immunitaire sont encore mal connues. Dans ce contexte, j'essaie de comprendre le rôle du système immunitaire suite à une thérapie combinant un anti-angiogénique et inhibiteur de point de contrôle immunitaire.

Cancer, being the second leading cause of death worldwide, is a major public health problem. In order to improve the therapeutic arsenal against cancer, research projects aim to determine new treatments or therapeutic combinations. In the last ten years, immunotherapy has emerged as a new therapeutic option and aims at restoring an efficient anti-tumor immune response against tumor cells. Various immunotherapies exist and some of them target immune checkpoint. Checkpoint inhibitors prevent T cells exhaustion induced by the tumor microenvironment. However, 80 % patients are non-responders to this treatment with one of the reasons potentially being a poor T cell infiltration into tumors. To increase the efficiency of this immunotherapy, targeting another mechanism such as angiogenesis could be interesting. Angiogenesis is a key mechanism in the tumor development, it corresponds to the formation of new blood vessels from pre-existing blood vessels. This mechanism is induced by hypoxia and allows a proper nutrients and oxygen supply to the growing tumor. In cancer, this mechanism induces the formation of abnormal blood vessels that disrupt immune cells and drug diffusion into the tumor. It also suppresses the anti-tumor immune response by inducing an immunosuppressive microenvironment. As a matter of fact, this therapeutic combination has been the subject of clinical studies in multiple solid cancers and is approved by the FDA for the treatment of different solid cancers. However, the consequences of this combination of treatments on the immune system are still poorly known. In this context, I try to understand the role of the immune system following an anti-angiogenic and checkpoint inhibitor combination therapy.