Formation, maintenance et régénération de l’innervation cornéenne en contextes physiopathologiques

Formation, maintenance and regeneration of corneal innervation in physiopathological contexts

• Auteur / Autrice : Léna Meneux
• Direction : Frederic Michon
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 23/09/2024
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : INM - Institut des Neurosciences de Montpellier
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Oeil
• Jury : Président / Présidente : Patrick Carroll
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frederic Michon, Homaira Nawabi, Annabelle Reaux le goazigo
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Homaira Nawabi, Annabelle Reaux le goazigo

Mots clés

Mots clés libres

Cornée

Innervation

Physiopathology

Innervation

Cornea

Physiopathology

Résumé

La cornée est le tissu transparent recouvrant l’œil. Ce tissu a également la particularité de contenir un grand nombre de fibres nerveuses, formant ainsi le tissu périphérique le plus innervé du corps. Cette innervation permet à la cornée de détecter des stimuli chimiques, thermiques ou bien mécaniques. Ces signaux sont transduits vers les centres nerveux supérieurs afin de moduler la sécrétion des larmes, leur composition ainsi que le réflexe de clignement des paupières. De plus, en sécrétant des facteurs trophiques indispensables à l’épithélium cornéen, l’innervation participe au microenvironnement cornéen, au même titre que les larmes, et l’épithélium. Ce microenvironnement soutient l’homéostasie de la cornée face aux agressions extérieures. La perturbation du réseau nerveux cornéen est responsable d’une maladie connue sous le nom de kératite neurotrophique (KN). Cette maladie est caractérisée par une perte de la sensibilité cornéenne, accompagnée d’une détérioration de la structure cornéenne, allant de défauts épithéliaux, à la formation d’ulcères, et dans les cas les plus graves, à la perforation de la cornée. Les origines de cette maladie sont variées (blessures physiques, chirurgies oculaires, syndromes), et à ce jour, les traitements sont peu efficaces. Ils consistent en des collyres ophtalmiques ou des chirurgies oculaires qui ont pour but de favoriser la cicatrisation de la cornée lors de la présence d’ulcère ou de perforation. Les travaux menés durant ma thèse consistent à approfondir les connaissances portant sur la physiopathologie de la cornée, et plus particulièrement de son innervation, afin de promouvoir la repousse des nerfs et retrouver un équilibre trophique favorisant l’homéostasie du tissu. Dans un premier temps, j’ai étudié la mise en place de l’innervation, ainsi que l’acquisition de la sensibilité au cours du développement chez la souris, afin d’identifier des facteurs favorisant la pousse de l’innervation. La seconde partie de mes travaux s’est concentrée sur la caractérisation d’un modèle de maladie neurodégénérative, l’atrophie optique dominante, qui est associée à une neuropathie périphérique. L’étude de ce modèle murin a permis de mettre en avant que la sensibilité de la cornée n’était pas corrélée au volume d’innervation, et que l’identité des fibres participant à l’organisation du tissu était responsable de la fonctionnalité sensitive du tissu. Ensuite, j’ai développé différents modèles de souris récapitulant certaines atteintes de l’innervation retrouvées en clinique. La caractérisation de ces modèles a permis encore une fois d’illustrer la décorrélation entre le volume d’innervation et la sensibilité cornéenne, soulignant l’importance des types de fibres impliqués lors de la régénération. Le développement et la caractérisation de ces modèles offrent la possibilité de tester de nouveau traitements thérapeutiques et d’évaluer leur impact sur la repousse des fibres. Notre équipe a développé une technique de thérapie génique permettant l’expression de facteurs trophiques dans la glande lacrymale et leurs sécrétions dans les larmes. Combiné à une seconde thérapie génique induisant l’expression de protéines dans le systèmes nerveux périphérique, nous espérons favoriser les liaisons ligands/récepteurs afin de promouvoir une meilleure régénération des fibres.

The cornea is the transparent tissue covering the eye. This tissue also has the particularity to contain a great number of nerve fibres, making this peripheral tissue the most innervated in the body. This innervation allows the cornea to detect chemical, thermal and mechanical stimuli. Those signals are transduced toward the brain in order to modulate tear secretion, tear composition as well as blinking reflex. Innervation also participates in the corneal microenvironment by secreting trophic factors in the same way as tears and the epithelium. This microenvironment supports corneal homeostasis in the face of external aggressions. Disruption of corneal innervation is a disease known as neurotrophic keratitis. This disease is characterized by a loss of corneal sensitivity, associated with deterioration of the corneal structure, going from epithelial defects, to ulcer formation and in the worst cases, perforation of the cornea. The origins of the disease are diverse (physical wounds, ocular surgeries, syndromes), and to date, treatments are not very effective. They consist in ophthalmic eye drops or ocular surgeries which aim to promote corneal healing in the presence of ulcer or perforation. The studies conducted during my thesis aimed to deepen the knowledge of corneal physiopathology, and more precisely regarding innervation, in order to stimulate nerve regrowth, and to re-established a trophic balance that promotes corneal homeostasis. First, I studied the setting of the innervation and the acquisition of the sensitivity during mouse development to identify factors promoting axonal growth. Next, another part of my work focused on the characterization of a neurodegenerative mouse model, called dominant optic atrophy, which is associated with peripheral neuropathy. This mutant model emphasized the idea that corneal sensitivity is not correlated to the volume of fibres innervating the cornea. It highlighted the fact that this is the identity of the fibres, participating to corneal organization, that are responsible for the sensitive properties of the tissue. Then, I have developed several mouse models that reflect different corneal innervation impairments found in clinics. The characterization of those models illustrated, once again, the decorrelation between the volume of corneal nerve fibres and corneal sensitivity, highlighting the importance of the type of fibres involved during regeneration. Development and characterization of those models also offer the possibility to test new therapeutic treatments, and to evaluate their efficacy regarding regeneration of corneal nerves. Combined with a second gene therapy, which triggers protein expression in the peripheral nervous system, we hope to promote ligand/receptor bindings and to stimulate nerve fibre regeneration.