Impact de l'hypoxie et du facteur inductible par l'hypoxie (HIF-1) sur le cycle de vie de l'herpesvirus de la maladie de Marek

Impact of hypoxia and hypoxia inducible factor type 1 (HIF-1) on MDV life cycle

• Auteur / Autrice : Corentin Mallet
• Direction : Caroline Denesvre
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 20/10/2023
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Infectiologie et santé publique (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Antoine Touze
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Caroline Denesvre, Benoît Muylkens, Charles Bodet, Audrey Esclatine, Philippe Chouteau
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Benoît Muylkens, Charles Bodet

Mots clés

Mots clés libres

Hypoxie

Hif-1

Lymphocytes T

Kératinocytes

Réactivation

Virus de la maladie de Marek

Hypoxia

Hif-1

T-cells

Keratinocytes

Reactivation

Marek's disease virus

Résumé

Le virus de la maladie de Marek (MDV) est un alpha-herpesvirus responsable de lymphomes T mortels chez la poule. Le MDV possède un double tropisme lui permettant d'infecter les lymphocytes T et les kératinocytes de l'épithélium des follicules plumeux. Le follicule plumeux est le seul site connu de production de particules virales matures responsable de la contamination de l'environnement et de la transmission horizontale du virus. A ce jour, le mécanisme d'infection des follicules plumeux et les déterminants de la production efficace de virions matures exclusivement dans ce tissu restent inconnues. L'objectif de ma thèse a été d'identifier l'impact de l'hypoxie et de son médiateur principal, HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor) sur la biologie du MDV. Dans un 1er temps, j'ai démontré que l'hypoxie, et plus directement HIF-1, était capable d'induire la réactivation du virus dans des lymphocytes T infectés en latence par le MDV. Dans un 2nd temps, j'ai démontré pour la première fois que l'épiderme des follicules plumeux et de la peau des pattes couverte d'écaille de la poule sont des tissus hypoxiques, comme c'est le cas pour l'épiderme des mammifères. Par ailleurs, j'ai étudié l'effet de l'hypoxie sur la réplication du MDV dans des kératinocytes de poule en culture. J'ai observé une légère augmentation de l'infection lytique du MDV aux temps précoces d'exposition à l'hypoxie, mais sans amélioration de la morphogénèse virale. L'ensemble de ces résultats nous permettent de proposer un modèle d'infection de l'épithélium des follicules plumeux en relation avec l'hypoxie.

Marek's disease virus (MDV) is an alpha herpesvirus responsible for lethal T-lymphomas in chickens. MDV has a dual tropism which allows it to infect T-cells and keratinocytes of the feather follicle epithelium. The feather follicle is the only known site of mature viral particles production, responsible of environment contamination and horizontal transmission of the virus. To date, the mechanism of infection of feather follicles and the determinant of the efficient production of mature virions exclusively in this tissue are still unknown. The aim of my PhD project was to identify the impact of hypoxia and of HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor type 1), its principal mediator, on MDV life cycle. First, I demonstrated that hypoxia, and more directly HIF-1, was able to induce viral reactivation in MDV-latently infected T-lymphocytes. Secondly, I demonstrated for the first time that the epidermis of feather follicles and the skin of the legs covered with scales are naturally hypoxic tissues, as is the case for mammalian epidermis. I also studied the effect of hypoxia on MDV replication in avian keratinocytes in vitro. I observed a slight increase in MDV lytic infection at the start of hypoxia exposure, but no improvement in viral morphogenesis. Taken together, these results allow us to propose a model of infection of the feather follicle epithelium in relation to hypoxia.