Rôle des canaux calciques dans la prolifération/migration etchimiorésistance des cellules tumorales ovariennes : régulation par le microenvironnementascitique.

par Olivier Romito

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Marie Potier-cartereau et de Mohamed Trebak.

Thèses en préparation à Tours , dans le cadre de Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV , en partenariat avec Nutrition, Croissance et Cancer (laboratoire) depuis le 01-10-2020 .


  • Résumé

    Il est maintenant admis que la signalisation calcique est dérégulée dans le cancer. Cette signalisation calcique est contrôlée par des canaux calciques dont nous avons documenté le rôle activateur dans la migration des cellules cancéreuses et dans la formation de métastases. Plus précisément, nous avons identifié dans les cellules cancéreuses du sein, de la prostate et du côlon, des canaux calciques Orai (Orai1) avec son partenaire réticulaire STIM1 et/ou TRP (Transient Receptor Potential TRPC1 et TRPV2) qui sont sensibles aux lipides et qui régulent l'entrée de Ca2+ favorisant la migration cellulaire et le développement de métastases. Alors que les canaux calciques sont des cibles thérapeutiques encore peu explorées dans le cancer de l'ovaire, comprendre leur régulation dans les cellules cancéreuses et leur rôle comme interlocuteur potentiel avec le microenvironnement de l'ascite constitue un challenge capital pour la mise au point de futurs traitements. Dans le cancer épithélial de l'ovaire, le sous-type le plus fréquent est le séreux de haut grade avec 75% des patientes qui sont diagnostiquées à un stade avancé (III et IV). Cette détection tardive est en partie responsable du faible taux de survie de 20-30% de ces patientes à 5 ans. Le cancer ovarien à stade avancé est caractérisé par un envahissement du péritoine (70% des patientes) associé à un épanchement liquidien dans la cavité péritonéale appelé ascite. L'analyse des ascites a montré l'importance du microenvironnement lipidique et cytokinique avec des concentrations élevées de lipides bioactifs comme le LPA (acide lysophosphatidique ≈ 10 μM) ou l'AA (acide arachidonique jusqu'à 30μM) et de cytokines telles IL-6 (≈ 5ng/ml), IL-10 (≈0.03ng/ml), TGF-β (≈15ng/ml) qui sont corrélés à une diminution de la survie sans progression. Notre hypothèse est que ces médiateurs lipidique et protéique sécrétés dans l'ascite pourraient jouer un rôle promoteur du cancer de l'ovaire, en régulant la signalisation calcique des cellules tumorales. La modulation de la signalisation calcique, de l'activité ou l'expression de canaux calciques (Orai/STIM, TRPC/V) par le LPA et l'AA ou par les cytokines précédemment citées constitue le coeur de ce projet. Les objectifs seront de : 1) Identifier, dans les cellules cancéreuses ovariennes, les acteurs contrôlant les voies d'entrée du calcium (SOCE, constitutive et ARC) en se focalisant sur les canaux Orai et TRPs et étudier leurs rôles dans la biologie des cellules cancéreuses ovariennes (prolifération, migration/invasion cellulaire et la résistance aux agents de chimiothérapie). 2) Etudier les effets directs du LPA, de l'AA et des cytokines (IL-6, IL-10, TGF-β) sur l'expression et l'activité des canaux calciques et les conséquences sur la régulation de la signalisation calcique et la biologie des cellules cancéreuses ovariennes.

  • Titre traduit

    Role of calcium channels in the proliferation/migration and chemo-resistance of ovariancancer cells: regulation by ascitic microenvironment.


  • Résumé

    It is now accepted that calcium signaling is deregulated in cancer [1]. This calcium signaling is controlled by calcium channels whose activating role in the migration of cancer cells and in the formation of metastases has been documented. More precisely, we have identified in breast, prostate and colon cancer cells, calcium channels Orai (Orai1) with its reticular partner STIM1 and/or TRP (Transient Receptor Potential TRPC1 and TRPV2) which are sensitive to lipids and which regulate the entry of Ca2+ and promote cell migration and metastasis development [3, 4]. While Ca2+ channels are therapeutic targets that have not yet been widely explored in ovarian cancer, understanding their regulation in cancer cells and their role as a potential interlocutor with the microenvironment of ascite is a major challenge for the development of future treatments. In epithelial ovarian cancer, the most common subtype is high-grade serous with 75% of patients diagnosed at an advanced stage (III and IV). This late detection is partly responsible for the low survival rate of 20-30% of these patients at 5 years. Advanced ovarian cancer is characterized by a peritoneal invasion (70% of patients) associated with fluid effusion into the peritoneal cavity called ascite (30% of patients). The analysis of ascite fluid showed the importance of lipid and cytokinic microenvironment with high concentrations of bioactive lipids such as LPA (lysophosphatidic acid ≈ 10 µM) or AA (arachidonic acid up to 30µM) and cytokines such as IL-6 (≈ 6ng/ml), IL-10 (≈0.03ng /ml), TGF-β (15ng/ml) which are correlated with decreased of progression-free survival [2, 8]. Our hypothesis is that these lipid and protein mediators secreted in ascite could play a role in promoting ovarian cancer by regulating calcium signaling in tumor cells. The modulation of calcium signaling, activity or expression of calcium channels (Orai/STIM, TRPC/V) by LPA and AA or by the cytokines mentioned above is the core of this project. The objectives will be to: 1) Identify, in ovarian cancer cells, the actors involving in the calcium pathways (SOCE, constitutive and ARC) by focusing on the Orais and TRPs channels and study their roles in the biology of ovarian cancer cells (proliferation, cell migration/invasion and resistance to chemotherapy agents). 2) Study the direct effects of LPA, AA and cytokines (IL-6, IL-10, TGF-β on the expression and activity of calcium channels and the consequences on the regulation of calcium signaling and the biology of ovarian cancer cells.