Contribution du gène DPYSL5 dans les troubles du neurodéveloppement avec des malformations cérébrales

Contribution of DPYSL5 gene in neurodevelopmental disorders with brain malformations

• Auteur / Autrice : Florence Desprez
• Direction : Frédéric Laumonnier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2020
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imaging, Brain & Neuropsychiatry
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Equipe 3 - Génomique et pathophysiologie des troubles du neurodéveloppement et du motoneurone

Mots clés

Mots clés libres

Dpysl5

Troubles neurodéveloppementaux

Malformations cérébrales

Physiopathologie synaptique

Modèles in vitro neuronaux

Dpysl5

Neurodevelopmental disorders

Brain malformations

Synaptic pathophysiology

In vitro neuronal models

Résumé

La déficience intellectuelle (DI) est un trouble neurodéveloppemental fréquent touchant 1 à 3% de la population et avec une contribution significative d'anomalies génétiques. Le gène DPYSL5, codant une protéine impliquée dans le guidage axonal et la croissance dendritique, a été identifié comme un gène candidat pour les troubles neurodéveloppementaux. A ce jour, 7 variants faux-sens ont été rapportées chez 18 patients (dont 3 fœtus) présentant une DI et/ou un trouble du spectre autistique, parfois associés à des malformations cérébrales. Nous avons exploré le rôle de DPYSL5 et les conséquences des variants sur le développement neuronal par des approches translationnelles utilisant des modèles cellulaires (murin et humain) et animaux. Les études fonctionnelles in vitro ont révélé un impact pathogène de ces variants sur l'arborisation neuronale (élongation axonale et dendritique) et sur le développement synaptique (densité et morphologie des épines dendritiques). Nos résultats montrent que DPYSL5 joue un rôle crucial dans la fonction synaptique des neurones matures. De plus, la mutation récurrente p.(Glu41Lys) chez la souris entraîne des troubles comportementaux et perturbe l'expression de protéine des synapses inhibitrices GABAergiques. L'ensemble de cette étude met en évidence l'implication de DPYSL5 dans la synaptogenèse ainsi que dans la transmission synaptique excitatrice et inhibitrice, tout en fournissant de nouvelles perspectives sur les mécanismes physiopathologiques sous-jacents aux troubles neurodéveloppementaux associés à des malformations cérébrales. Nous soulignons également le rôle fondamental du gène DPYSL5 dans la formation et le fonctionnement du cerveau.

Intellectual disability (ID) is a common neurodevelopmental disorder affecting 1 to 3 % of the population, with a significant contribution from genetic abnormalities. The DPYSL5 gene, encoding a protein involved in axonal guidance and dendritic growth, has been identified as a candidate gene for neurodevelopmental disorders. To date, seven missense variants have been reported in 18 patients (including 3 fetuses) presenting with ID and/or autism spectrum disorder, sometimes associated with brain malformations. We explored the role of DPYSL5 and the consequences of the variants on neuronal development through translational approaches using cellular (murine and human) and animal models. In vitro functional studies revealed a pathogenic impact of these variants on neuronal arborization (axonal and dendritic elongation) and on synaptic development (density and morphology of dendritic spines). Our results show that DPYSL5 plays a crucial role in the synaptic function of mature neurons. Moreover, the recurrent p.(Glu41Lys) mutation in mice leads to behavioral disorders and disrupts the expression of proteins at inhibitory GABAergic synapses. This work highlights the involvement of DPYSL5 in synaptogenesis as well as in excitatory and inhibitory synaptic transmission, while providing new insights into the pathophysiological mechanisms underlying neurodevelopmental disorders associated with brain malformations. We also emphasize the fundamental role of the DPYSL5 gene in brain development and function.