Etude de l'expression des HERVs dans les cancers du côlon pour le développement de nouvelles immunothérapies anti-tumorales

Study of HERVs expression in CRC and implications for new immunotherapies

• Auteur / Autrice : Marie Perchaud
• Direction : Eric Hervouet
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 29/03/2024
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interaction hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et génique
• Jury : Président / Présidente : Laurence Chaperot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michael Herfs, Eric Hervouet, Romain Loyon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurence Chaperot, Michael Herfs

Mots clés

Mots clés libres

Herv

Cancer

Immunothérapie

Epigénétique

Herv

Cancer

Immunotherapy

Epigenetics

Résumé

L’avènement des immunothérapies anti-tumorales a permis d’étoffer l’arsenal thérapeutique pour la prise en charge des patients atteints de cancer. En effet, l’activation du système immunitaire chez ces patients peut mener à des réponses anti-tumorales durables ou complètes, y compris en situation métastatique. Le développement de telles biothérapies repose en grande partie sur l'identification d’antigènes portés par les cellules tumorales et capables d'être reconnus par les lymphocytes T. Dans ce contexte, les cancers colorectaux (CCR) expriment peu de cibles pouvant être visées par le système immunitaire. Or, les rétrovirus endogènes (HERVs) ayant intégré notre génome il y a des millions d'années et décrits comme des virus "inactifs", semblent jouer un rôle important dans la cancérogenèse. Cependant, les régulations épigénétiques qui contrôlent leur expression sont encore mal connues à ce jour. Ce projet vise à identifier les HERVs exprimés par les cellules tumorales chez les patients atteints de CCR métastatique et à évaluer leur intérêt comme biomarqueurs. De plus, l’immunogénicité et la présentation naturelle de peptides issus d’HERVs exprimés spécifiquement chez les patients atteints de CCR métastatique ont été évaluées afin d’identifier de potentielles cibles d’intérêt pour le développement de stratégies d'immunothérapies novatrices. Bien que la présentation naturelle des peptides HERV n’ait pas été démontrée dans cette étude, les résultats obtenus montrent la présence de réponses T-spécifiques de peptides HERV dans les lymphocytes infiltrant les métastases hépatiques de patients atteints de CCR ainsi qu’une expression d’HERVs très majoritaire dans les tissus tumoraux en comparaison aux tissus sains chez ces patients. De plus, l’utilisation d’agents déméthylants a montré une sensibilité de lignées tumorales au traitement avec une augmentation de l’expression des HERVs étudiés dans ce projet. Toutes ces données tendent ainsi à montrer que certains HERVs seraient des cibles d’intérêt dans le développement de stratégies thérapeutiques combinant épigénétique et immunothérapies.

The development of antitumor immunotherapies is a major breakthrough which have enriched the therapeutic arsenal for cancer patients medical care. Indeed, activation of the immune system in these patients can lead to lasting or complete antitumor responses, including in metastatic situations. The development of such biotherapies mainly relies on the identification of antigens carried by tumor cells and capable of being recognized by T cells. In this context, colorectal cancers (CRC) express few antigens that can be targeted by the immune system. However, human endogenous retroviruses (HERVs), which integrated our genome millions of years ago and described as "inactive" viruses, seem to play an important role in carcinogenesis. However, the epigenetic regulations which control their expression are still poorly understood. This project aims to identify HERVs expressed by tumor cells in metastatic CRC patients, and to evaluate their potential as biomarkers. In addition, the immunogenicity and natural presentation of peptides derived from HERVs specifically expressed in metastatic CRC patients were assessed to identify potential targets of interest for the development of innovative immunotherapy strategies. Although natural presentation was not demonstrated in this study, the results obtained show the presence of HERV-specific T cell responses in lymphocytes infiltrating liver metastases of CRC patients, as well as HERVs mainly expressed in tumoral tissues compared to healthy tissues in these patients. Plus, tumoral cell lines treated with demethylating agents showed a sensitivity to the treatment, as revealed by an enhanced expression of the HERVs tested in this project. Overall, all of these data suggest that some of the HERVs studied may be targets of interest for the development of therapeutic strategies combining epigenetics and immunotherapies.