Conception, synthèse et évaluations biologiques de nouveaux mimes d'Hélices Alpha en tant que modulateurs potentiels du taux d'expression du facteur de transcription HIF-1.

Design, synthesis and biological evaluations of novel Alpha-helix mimics as potential modulators of the expression level of the transcription factor HIF-1.

• Auteur / Autrice : Maël Pagotto
• Direction : Basile Peres
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 27/03/2024
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Département de Pharmaco chimie Moléculaire
• Jury : Président / Présidente : Pierre Verhaeghe
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Basile Peres, Thierry Lomberget, Laurent Soulere, Nathalie Kardos, Elise Belaidi
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Thierry Lomberget, Laurent Soulere

Mots clés

Mots clés libres

Perméabilité cellulaire

Macrocyclisation

Inhibiteur d’interaction protéine-protéine

Pseudocyclopeptides

Structure hélicoïdale

Macrocyclization

Protein-protein interaction inhibitor

Pseudocyclopeptides

Cell permeability

Helical structure

Résumé

De nombreux processus biochimiques des êtres vivants sont régis par des protéines. Des associations entre protéines, appelées Interactions Protéines-Protéines (IPP), sont à l’origine de nombreuses réponses et processus de régulations biologiques. Des dérégulations de ces interactions peuvent être à l’origine de différentes maladies. Ainsi les IPP sont une cible de choix pour développer des médicaments sélectifs tout en minimisant les effets secondaires. Les régions qui permettent aux protéines de se coupler sont de petite taille et très spécifiques. Les protéines peuvent adopter différentes structures secondaires outre l’enchaînement de leurs acides aminés (A.A). Parmi ces structures, les hélices alpha (H-α) sont très présentes et ont une occurrence non négligeable aux interfaces des IPP. En conséquence, l’H-α est une structure très intéressante à mimer pour obtenir des modulateurs d’IPP et concevoir des médicaments. L’AOS est un syndrome reconnu comme étant un facteur majeur et indépendant de l’augmentation des risques de maladies cardiovasculaires tels l’hypertension et les arrêts cardiaques. Les crises d’AOS, sont suivies par la stabilisation du complexe protéiques HIF-1α qui va générer d’autres molécules néfastes pour l’organisme après complexation avec p300 ou son orthologue CBP. L’activité de ce complexe stimule également la synthèse de molécules qui contribuent à l’angiogenèse et donc au développement des cellules cancéreuses. Dans cette thèse, nous proposons une voie de synthèse simple et novatrice de pseudo-cyclopeptides qui présentent la capacité de se conformer et de mimer une H-α à 2 boucles. Les dimères sont synthétisés par photochimie suite à l’irradiation d’un groupement photoactivable : le tétrazole, dont la géométrie gouverne la formation de nos macrocycles par dimérisation d’une chaîne pseudopeptidique liée à cet hétérocycle. La portée de la réaction sera étudiée en changeant les A.A ainsi que leurs stéréochimies. Des analyses en solution seront effectuées pour étudier leurs caractéristiques conformationnelles et envisager de les utiliser pour développer des inhibiteurs de l’IPP HIF-1α-p300 afin de limiter les troubles de l’AOS.

Many biochemical processes in living organisms are regulated by proteins. Interactions between proteins, also known as Protein-Protein Interactions (PPIs), are at the origin of many biological responses and regulatory processes. Dysregulation of these interactions can be at the root of various diseases. Henceforth, PPIs are prime targets for the development of selective drugs with minimal side effects. The regions that enable proteins to couple are small and highly specific. Proteins can adopt various secondary structures based on their amino acid sequence (A.A). Among these structures, alpha helices (H-α) are often present and have a non-negligible occurrence at PPI interfaces. Consequently, H-α is a very interesting structure to mimic for the purpose of obtaining PPI modulators and design potential drugs. Obstructive sleep apnea (OSA) is a syndrome recognized as a major independent factor in the increased risk of cardiovascular diseases such as hypertension and cardiac arrest. OSA attacks are followed by the stabilization of the HIF-1α protein complex, which generates other molecules harmful to the body after complexation with p300 or its ortholog CBP. The activity of this protein complex also stimulates the synthesis of molecules that contribute to angiogenesis and thus to the development of cancer cells. In this thesis, we propose a simple and innovative route to the synthesis of pseudo- cyclopeptides that exhibit the ability to conform and mimic a 2-loop H-α. Dimers are synthesized photochemically following irradiation of a photoactivatable group: tetrazole; whose geometry governs the formation of our macrocycles by dimerization of a pseudopeptide chain linked to this heterocycle. The scope of the study will be investigated by changing the A.A and their stereochemistry. Solution analyses will be carried out to study their conformational characteristics and consider using them to develop HIF-1α-p300 PPI inhibitors to limit OSA disorders.