Jeûne Intermittent chez des modèles précliniques d’épilepsie absence : du transcriptome à la physiologie.

Intermittent Fasting in preclinical models of absence epilepsy : from transcriptomics to physiology

• Auteur / Autrice : Coline Rulhe
• Direction : Federica Bertaso-espeut
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 08/11/2024
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : CODAGE MOLÉCULAIRE ET NEURONAL DES COMPORTEMENTS
• Jury : Président / Présidente : Michel Vignes
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Federica Bertaso-espeut, Gaëtan Lesca, Isabelle Guillemain, Patrizia Giannoni, Giuseppe Gangarossa
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Gaëtan Lesca, Giuseppe Gangarossa

Mots clés

Mots clés libres

Comportement

In vivo

Pharmacologie

Rongeur

Épilepsie

Électrophysiologie

Rodent

Epilepsy

In vivo

Behaviour

Electrophysiology

Pharmacology

Résumé

Les épilepsies absences (EA) représentent 10% des épilepsies infantiles. Elles sont caractérisées par des crises avec des pertes de conscience brèves mais fréquentes, ainsi que des déficits cognitifs et de comportement social. Il existe un lien tripartite entre les crises d’épilepsies, les déficits cognitifs et l’alimentation. Le jeûne intermittent (IF) consiste à alterner des périodes de jeûne et d’alimentation, sans limitation dans le type ou la quantité de nourriture consommée. Si l’IF présente des effets bénéfiques dans plusieurs pathologies comme le diabète ou les maladies inflammatoires, il n’existe pas d’études à ce jour dans le cadre des épilepsies infantiles. Mes travaux de thèse se sont concentrés sur l’étude des effets de l’IF dans trois modèles murins d’EA. J’ai montré qu’un protocole quotidien d’IF pendant un mois permettait de réduire la fréquence des crises dans les trois modèles. D’un point de vue comportemental, ce régime permet de reverser des déficits de sociabilité qui sont observés dans deux des modèles. Pour comprendre comment l’IF pouvait mener à ces effets, j’ai étudié une des zones du cerveau impliquées chez un des modèles dans la genèse des crises. Chez ces souris, j’ai montré qu’il existe une dérégulation de l’expression de certains gènes impliqués dans la vascularisation au niveau du noyau ventrobasal du thalamus. Cette transcription anormale est associée au développement de vaisseaux sanguins malformés. Le traitement permet de contrebalancer ces effets, au niveau de l’expression des gènes mais aussi de la morphologie des vaisseaux. Le deuxième modèle ne présente pas de transcription anormale dans cette région. Par contre, l’IF entraîne des modifications transcriptionnelles à ce niveau, qui jouent probablement un rôle dans les effets positifs décrits ci-dessus. En résumé, mes travaux de thèse démontrent pour la première fois les effets positifs du jeûne intermittent dans le traitement des crises et des comorbidités comportementales retrouvées dans le cadre des épilepsies absence. Cette étude pourrait faciliter l’implémentation du régime lors d’études cliniques sur l’IF comme outil thérapeutique dans le traitement des épilepsies absence.

Absence epilepsy (AE) accounts for 10% of epilepsies found in children. They are characterized by seizures with brief but frequent loss of consciousness, as well as cognitive and social deficits. There is a tripartite link between seizures, cognitive deficits and diet. Intermittent fasting (IF) consists in alternating periods of fasting and periods where eating is allowed, with no restrictions on the type or quantity of food consumed. While IF has been shown to have beneficial effects in a number of pathologies, such as diabetes and inflammatory diseases, there are no studies to date addressing its effect on infantile epilepsy. My thesis work focused on studying the effects of IF in three mouse models of AE. I showed that a daily protocol of IF for one month reduced the seizure frequency in all three models. From a behavioral point of view, this regime reversed the sociability deficits observed in two of the models. To understand how IF could lead to these effects, I studied one of the brain areas which is involved in the seizure genesis in one of the models. In these mice, I showed that there is a deregulation of the expression of certain genes involved in vascularization in the ventrobasal nucleus of the thalamus. This abnormal transcription is associated with the development of malformed blood vessels. The IF protocol counteracts these effects, both in terms of gene expression and vessel morphology. The second model shows no abnormal transcription in this region. However, IF does induce transcriptional in this region, which probably plays a role in the positive effects described above. In summary, my thesis work demonstrates for the first time the positive effects of intermittent fasting in the treatment of seizures and behavioral comorbidities found in absence epilepsy. This study could facilitate the implementation of the diet in clinical trials studying IF as a therapeutic tool in the treatment of absence epilepsy.