Etudes vers la Synthèse Totale des Cyclodepsipeptides de la Famille des Aurilides : Le lagunamide D

Studies towards the Total Synthesis of Cyclodepsipeptides of the Aurilide Family: Lagunamide D

• Auteur / Autrice : Synthia Michon
• Direction : Xavier Salom-roig, Florine Cavelier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Ingénierie Biomoléculaire
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2020
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : F10. Synthèses Stéréosélectives & Acides Aminés Modifiés

Mots clés

Mots clés libres

Peptides

Synthèse totale

Polycétides

Anticancéreux

Synthèse asymétrique

Produits naturels

Natural products

Peptides

Total synthesis

Polyketides

Anticancer agents

Asymmetric synthesis

Résumé

Une variété de depsipeptides cycliques d'origine marine, comme Aurilide C et Sameuramide A, possédant des propriétés anticancéreuses, ont été isolés et explorés au cours des dernières années (réf 1,2). En raison de leurs propriétés médicamenteuses prometteuses, notamment leur bonne perméabilité membranaire et leur biostabilité, des études de chimie synthétique et médicinale sont intéressantes. Ces molécules, correctement redessinées et éventuellement conjuguées pour être plus sélectives contre les cellules malignes, pourraient être utilisées soit en cothérapie avec d'autres molécules anti-tumorales, soit comme traitement palliatif contre les tumeurs devenues résistantes à d'autres médicaments. Les principaux éléments structurels comprennent plusieurs aminoacides inhabituels fusionnés dans un macrocycle et, dans certains cas, une chaîne de polycétide. Forts de notre expérience dans la synthèse totale, en solution et en phase solide, d'un autre depsipeptide, Oxoapratoxine A (réf. 3), nous souhaitons développer une nouvelle voie pour la synthèse des depsipeptides naturels. Cela donnerait accès à de grandes quantités de ces composés que la nature fournit à faibles doses. Cette voie flexible permettra également d'accéder à des analogues non naturels de ces composés dans le but de mener une étude structure-activité qui permet d'identifier la structure active minimale et les moitiés importantes pour l'activité. Nous espérons également améliorer l'activité anticancéreuse des produits naturels avec des analogues synthétiques. Les composés seront progressivement testés pour leur cytotoxicité sur différentes lignées cellulaires. Les résultats de ces essais nous guideront en termes de modifications structurelles à envisager. Nous pouvons ainsi discerner entre les briques, au niveau de la structure de nos produits, celles qui sont essentielles à l'activité biologique des composés et celles qui n'ont aucune influence. Nous prévoyons également de combiner les cyclodepsipeptides synthétisés avec un vecteur de molécule, montrant l'affinité des cellules tumorales, pour les transporter spécifiquement vers les cellules ciblées. En outre, la stratégie de synthèse peut également être réalisée en utilisant des matières premières marquées au deutérium pour produire des analogues isotopiques stables, permettre leur utilisation comme référents pour mesurer avec précision la quantité de composés bioactifs internalisés et établir une corrélation dose/activité dépassant le type cellulaire.

A variety of cyclic depsipeptides of marine origine, like Aurilide C and Sameuramide A, with anticancer properties, have been isolated and explored during the last years.(refs 1,2) Because of their promising drug-like properties, including good membrane permeability and biostability, synthetic and medicinal chemistry studies are of interest.These molecules, correctly re-designed and possibly conjugated to be more selective against malignant cells, could be used either in cotherapy with other anti-tumor molecules, or as a palliative treatment against tumors that have become resistant to other medications. Key structural elements include several unusual aminoacids fused together in a macrocycle and in some cases a polyketide chain. Strong from our experience in the total synthesis, in solution and solid phase, of another depsipeptide, Oxoapratoxin A,(ref 3) we wish to develop a new route for the synthesis of natural depsipeptides. This would provide access to large quantities of these compounds that nature provides in low doses. This flexible route will also allow access to non-natural analogs of these compounds for the purpose of conducting a structure-activity relationship study (SAR) that allows the identification of the minimal active structure and important moieties for the activity. We also hope to improve the anticancer activity of natural products with synthetic analogs. The compounds will be gradually tested for their cytotoxicity on different cell lines. The results of these tests will guide us in terms of the structural modifications to be envisaged. We can thus discern between the bricks, at the level of the structure of our products, those which are essential for the biological activity of the compounds and those which have no influence. We also plan to combine the cyclodepsipeptides synthesized with a molecule vector, showing tumour cells affinity, to transport them specifically to targeted cells. In addition, the synthesis strategy can also be carried out using deuterium-labeled raw materials to produce stable isotopic analogs, allowing their use as referents for accurately measuring the amount of internalized bioactive compounds and establishing a dose / activity correlation overcoming the cellular type.