Coordination des fonctions de PLK1:BRCA2:PP2A dans l'integrité des chromosomes au cours du cycle cellulaire

Coordination of the chromosome integrity functions of PLK1:BRCA2:PP2A throughout the cell cycle

• Auteur / Autrice : Rady Chaaban
• Direction : Aura Carreira
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2020
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Integrite du genome, ARN et cancer
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....)

Mots clés

Mots clés libres

Cancer du sein

Integrité de chromosomes

Brca2

Cycle cellulaire

Plk1

Pp2a

Breast cancer

Chromosome integrity

Brca2

Cell cycle

Plk1

Pp2a

Résumé

Le maintien de l'intégrité du génome est un processus essentiel pour la transmission du matériel génétique. BRCA2 participe à ce processus à plusieurs niveaux, tant en phase S qu'en mitose, et ces activités sont régulées et coordonnées par des modifications dépendantes du cycle cellulaire. Récemment, en collaboration avec l'équipe de Sophie Zinn-Justin (CEA, Saclay), nous avons identifié 1 nouvel résidu clé dont la phosphorylation par PLK1 pilote la fonction de BRCA2 dans l'alignement de chromosomes (Ehlen et al., Nature Commun. 2020). Nous avons généré des cellules stables exprimant les variants trouves chez des patients atteint d'un cancer du sein correspondants de BRCA2. Nous combinerons ici des méthodes biochimiques, la spectrométrie de masse et la biologie cellulaire pour définir les interactions résultantes de BRCA2 sauvage et ses variants, dans des cellules en mitose. Cette approche révèlera des informations mécanistiques sur le rôle de BRCA2 dans le maintien de l'intégrité des chromosomes au-delà de la réparation de l'ADN, une fonction qui pourrait aider à expliquer les aberrations chromosomiques numériques trouvées dans les tumeurs déficientes en BRCA2.

The maintenance of genome integrity in the cell is an essential process for the accurate transmission of the genetic material. BRCA2 participates in this process at several levels both in S/G2-phase and mitosis and these activities are regulated and coordinated via cell-cycle dependent modifications. Recently, in collaboration with the group of Sophie Zinn-Justin, we have enveiled a novel function of BRCA2 in the alignment of chromosomes that is driven by a new PLK1-phosphosite we identified in BRCA2 (Ehlen et al., Nature Commun. 2020). We have generated stable cells expressing the corresponding BRCA2 missense breast cancer variants altering this function. Here we will combine, biochemical methods, mass spectrometry and cell biology to define the interactome of wild-type BRCA2 and variants altering this phosphorylation, in cells. This approach will reveal mechanistic insights in the role of BRCA2 in the maintenance of chromosome integrity beyond DNA repair, a function that might help explain the numerical chromosomal aberrations found in BRCA2 deficient tumors.