Le ciblage des enzymes épigénétiques SUV4-20H constitue une nouvelle stratégie thérapeutique combinée pour le traitement du cancer de la prostate

Targeting SUV4-20H epigenetic enzymes provides a novel combination therapeutic strategy for prostate cancer treatment

• Auteur / Autrice : Fatima Alhourani
• Direction : Eric Julien, Raghida Abou merhi
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 30/11/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....) en cotutelle avec Université libanaise
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Régulation épigénétique et cancer
• Jury : Président / Présidente : Jean-Philippe Hugnot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Julien, Olivier Sordet, Jamilah Bourjac-natour, Thomas Clouaire, Nadine Darwiche, Raghida Abou merhi, Mona Dergham
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Olivier Sordet, Jamilah Bourjac-natour

Mots clés

Mots clés libres

Epigénétique

Méthylation H4K20

Cancer de la prostate

Dommages à l'ADN

Topoisomerase II

Suv4-20h

Epigenetics

H4K20 methylation

Prostate cancer

DNA damage

Topoisomerase II

Suv4-20h

Résumé

Le cancer de la prostate est l'une des tumeurs malignes les plus courantes chez l'homme et reste une cause majeure de décès par cancer. Étant donné que la voie de signalisation médiée par les récepteurs androgènes (AR) est un facteur clé de la croissance et de la survie de ce cancer, la privation androgénique est le traitement de base des patients atteints des stades avancés du cancer de la prostate. Cependant, malgré la réponse initiale, jusqu’à 30 % des patients évoluent vers un stade plus agressif au cours duquel les cellules tumorales deviennent résistantes à la castration. Ces dernières années, les pathologistes ont révélé que la progression du cancer de la prostate et sa résistance aux traitements actuels coïncident souvent avec des altérations épigénétiques. Ces altérations associées à la chromatine peuvent apparaître au niveau de la méthylation de l'ADN, le traitement de l'ARN non codant, le remodelage des nucléosomes et les modifications post-traductionnelles des histones. À cet égard, nous avons découvert qu'un sous-ensemble de patients atteints du cancer de la prostate présente une régulation positive de l’enzyme épigénétique SUV4-20H2. Cet enzyme, avec SUV4-20H1, sont deux méthyltransférases responsables de la di- et triméthylation de l'histone H4 au niveau de la lysine 20 (H4K20me2/ 3). Les analyses des données cliniques des patients ont révélé que la régulation positive de SUV4-20H2 est associée à un mauvais pronostic et à l'apparition de métastases, suggérant un rôle important de cet enzyme dans la progression du cancer. Dans ce contexte, mon travail de thèse a consisté à exploiter les enzymes SUV4-20H1/2 et les marques de méthylation H4K20 comme nouvelles cibles pour améliorer la stratégie thérapeutique du cancer de la prostate. J’ai montré que l’inhibition pharmacologique ou la déplétion des enzymes SUV4-20H1/2 et la perte complète des états H4K20me2/3 n’affectent pas la survie des cellules cancéreuses de la prostate. Néanmoins, l'inhibition de SUV4-20H1 et SUV4-20H2 crée une létalité synthétique spécifique avec des concentrations inoffensives de poisons topoisomérase II dans des cellules cancéreuses et dans des tumeurs xénogreffes de la prostate. En disséquant les mécanismes sous-jacents de cette synergie létale, j’ai montré que cette combinaison améliore le piégeage des complexes topoisomerases II sur des régions spécifiques de la chromatine ce qui induit une augmentation des niveaux de dommages à l’ADN et des défauts des mécanismes de réparation. Au final, il apparaît donc que le ciblage des enzymes SUV4-20H et de la méthylation de H4K20me2/3 pourrait constituer une nouvelle combinaison thérapeutique prometteuse pour le traitement du cancer.

Prostate cancer is one of the most common malignancies in men and remains a leading cause of cancer death. Since the androgen receptor (AR)-mediated signaling pathway is a key factor in the growth and survival of this cancer, androgen deprivation is the mainstay treatment for patients with advanced stages of prostate cancer. However, despite the initial response, up to 30% of patients progress to a more aggressive stage where tumor cells become resistant to castration. In recent years, pathologists have revealed that the progression of prostate cancer and its resistance to current treatments often coincide with epigenetic alterations. These chromatin-associated alterations can occur at the level of DNA methylation, non-coding RNA processing, nucleosome remodeling, and histone post-translational modifications. In this regard, we found that a subset of prostate cancer patients exhibits upregulation of the epigenetic enzyme SUV4-20H2. This enzyme with SUV4-20H1 are two methyltransferases responsible for the di- and trimethylation of histone H4 at lysine 20 (H4K20me2/3). Analyzes of patient clinical data revealed that upregulation of SUV4-20H2 is associated with poor prognosis and the occurrence of metastases, suggesting an important role of this enzyme in cancer progression. In this context, my thesis work consisted of exploiting SUV4-20H1/2 enzymes and H4K20 methylation marks as new targets to improve the therapeutic strategy of prostate cancer. I showed that pharmacological inhibition or depletion of SUV4-20H1/2 enzymes and complete loss of H4K20me2/3 states does not affect prostate cancer cell survival. Nevertheless, inhibition of SUV4-20H1 and SUV4-20H2 creates specific synthetic lethality with innocuous concentrations of topoisomerase II poisons in prostate cancer cells and in xenograft tumors. By dissecting the mechanisms underlying this lethal synergy, I showed that this combination enhances the trapping of topoisomerase II complexes on specific regions of the chromatin which induces increased levels of DNA damage and defects in repair mechanisms. This work illustrates that targeting SUV4-20H enzymes and H4K20me2/3 methylation could constitute a promising new therapeutic combination for cancer treatment.