Effets de l'exercice physique sur la récupération fonctionnelle respiratoire après traumatisme médullaire cervical chez la souris

Effects of exercise on respiratory functional recovery after cervical spinal cord injury in mice

• Auteur / Autrice : Valentin Vanhee
• Direction : Marcel Bonay
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2019
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Handicap Neuromusculaire: Physiopathologie, Biotechnologies et Pharmacologie appliquées
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Laboratoire de physiologie TITAN
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines (1991-....)

Mots clés

Mots clés libres

Exercice physique

Insuffisance respiratoire

Traumatisme spinal

Nrf2 KO

Voie de signalisation Nrf2

Modèle préclinique souris

Respiratory insufficiency

Nrf2 signaling pathway

Nrf2 KO mouse

Exercise

Mouse preclinical model

Spinal trauma

Résumé

Les lésions médullaires hautes peuvent interrompre la commande nerveuse des muscles respiratoires. A ce jour, aucun traitement n'est disponible chez les patients victimes d'insuffisance respiratoire par lésion médullaire haute en dehors de la ventilation mécanique. Notre équipe a développé un modèle d'hémisection spinale cervicale entrainant une insuffisance respiratoire chez la souris dans le but d'étudier les mécanismes impliqués dans la restauration de la ventilation, plus particulièrement au niveau des motoneurones phréniques. L'inflammation et le stress oxydant générés par la lésion impactent ces motoneurones et leur microenvironnement. Nos résultats préliminaires ont montré que le facteur de transcription Nrf2, connu pour son rôle dans la régulation des réponses antioxydantes et anti-inflammatoires, est transitoirement inhibé après lésion. Des études récentes ont montré que l'exercice physique permet d'augmenter de manière non invasive l'expression de Nrf2 au niveau des muscles squelettiques. Nous proposons d'étudier l'effet de l'exercice physique modéré (6 semaines) après lésion de la moelle épinière cervicale chez la souris sauvage et Nrf2 knockout (Nrf2 KO) dans le but : 1) d'identifier et de quantifier les molécules inflammatoires, oxydantes, anti-inflammatoires et antioxydantes, ainsi que les molécules participant à la voie de signalisation Nrf2 au niveau et autour des motoneurones phréniques, du muscle diaphragmatique et du poumon par immunohistochimie et par la technologie d'identification et de quantification à haut débit Luminex ; 2) d'évaluer les effets de l'exercice physique chez la souris blessée médullaire sur: a) la capacité ventilatoire à répondre à des challenges respiratoires (hypoxies, hypercapnies transitoires) par pléthysmographie, b) et l'activité musculaire diaphragmatique par électromyographie. Ce projet de thèse permettra une meilleure compréhension de l'effet de l'exercice physique sur la voie de signalisation Nrf2 et son impact sur la réaction inflammatoire et antioxydante en post-traumatique ainsi que sur la récupération fonctionnelle respiratoire chez la souris.

High cervical spinal cord injuries disrupt the respiratory motor control system. To date, the only therapeutic available for patients with cervical injury is assisted ventilation. Our team has developed a preclinical mouse model of cervical spinal hemisection causing permanent respiratory failure, which allows us to study the mechanisms involved in post-lesional respiratory plasticity, especially at the phrenic motoneurons level. Inflammation and oxidative stress generated by the initial lesion impact these motoneurons and their microenvironment. Our preliminary results showed that the Nrf2 transcription factor, known for its major role in the regulation of antioxidant and anti-inflammatory responses, is transiently repressed after injury. Recent studies have shown that exercise can non-invasively increase the expression of Nrf2 in skeletal muscles. We propose to study the effect of moderate exercise (6 weeks) after cervical spinal cord injury in wild-type and Nrf2 knockout (Nrf2 KO) mice in order to: 1) identify and quantify inflammatory, oxidative, anti-inflammatory and antioxidant molecules, as well as molecules involved in the Nrf2 signaling pathway at and around phrenic motor neurons (located between the C3 and C6 segments of the spinal cord), diaphragmatic muscle and lung by immunohistochemistry and Luminex high throughput identification and quantification technology; 2) evaluate the effects of exercise in spinal cord injured mice on the ventilatory response to diverse breathing challenges using a whole-body plethysmograph and electromyography of the diaphragm muscle activity. This thesis project will allow a better understanding of the effect of exercise on the Nrf2 signaling pathway and its impact on the post-traumatic inflammatory and antioxidant reaction as well as on respiratory functional recovery in mice.