Étude de la modulation des fonctions des cellules natural killer par les proteases neutrophiliques

Neutrophils can disarm NK cell response through cleavage of NKp46

• Auteur / Autrice : Alexandre Valayer
• Direction : Mustapha Si-Tahar, Thomas Baranek
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 09/10/2020
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Si-Tahar
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mustapha Si-tahar, Sylvie Chollet-martin, Loïc Guillot, Karine Crozat, Gilles Thibault, Thomas Baranek
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sylvie Chollet-martin, Loïc Guillot

Mots clés

Mots clés libres

Immunomodulation

Natural Killers

Neutrophiles

Inflammation

Mucoviscidose

Protéases

Immunomodulation

Natural Killers

Neutrophils

Inflammation

Cystic fibrosis

Proteases

Résumé

La réponse inflammatoire est caractérisée par le recrutement massif de cellules immunitaires. Parmi ces cellules, les neutrophiles participent à la destruction des agents pathogènes notamment via la sécrétion de médiateurs solubles, tels que les protéases à sérine (NSP). Les cellules NK, dont l’activité anti-infectieuse est régulée par l’expression de récepteurs exprimés à leur surface, se retrouvent également dans les tissus inflammés. A ce jour, les effets potentiels des NSP produites par les neutrophiles sur l’expression des récepteurs des cellules NK restent mal compris. Lors de ma thèse, nous avons révélé que la cathepsine G (CG) clive, spécifiquement, le récepteur activateur NKp46 à la surface des cellules NK. Nous avons également démontré que ce clivage altère la capacité des cellules NK à produire de l’IFN-γ et à dégranuler suite à une activation dépendante de NKp46. De façon intéressante, les expectorations de patients atteints de la mucoviscidose, qui ont des concentrations élevées de CG, affectent également l’expression de NKp46. Ainsi, nous avons identifié un nouveau mécanisme d’immunorégulation des neutrophiles, capable d’inhiber la réponse des cellules NK, via la protéolyse du récepteur NKp46.

The inflammatory response is characterized by a massive recruitment of immune cells. Among these cells, neutrophils are implicated in the destruction of pathogens, notably through the secretion of soluble mediators, such as serine proteases (NPS). NK cells, whose anti-infectious activity is regulated by the expression of receptors expressed on their surface, are also found in inflamed tissues. To date, the potential effects of neutrophil-produced NPS on NK cell receptor expression remain poorly understood. During my thesis, we demonstrated that cathepsin G (CG) cleaves, specifically, the activating receptor NKp46 on the surface of NK cells. We have also shown that this cleavage affects the ability of NK cells to produce IFN-γ as well as its degranulation capacity following NKp46-dependent activation. Interestingly, sputum from patients with cystic fibrosis, who have high concentrations of CG, also affects the expression of NKp46. Thus, we have identified a new mechanism for the immunoregulation of neutrophils, capable of inhibiting the response of NK cells via the proteolysis of the NKp46 receptor.