Le marquage et la capture synaptique dans l'association temporelle des traces mnésiques : impact dans la formation de la mémoire épisodique et liée au stress.

Synaptic tagging and capture” theory in the temporal association of memory traces

• Auteur / Autrice : Yuki Sakai
• Direction : Vincent Camus
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Inscription en doctorat le 19/11/2018
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie et cerveau
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Equipe 1 - Psychiatrie Neuro-fonctionnelle

Mots clés

Mots clés libres

Mémoire

Circuit neural

Hippocampe

Place cell

L'imagerie calcique

Memory

Neural circuit

Hippocampus

Place cell

Calcium imaging

Résumé

La mémoire épisodique est un type de mémoire déclarative qui implique les expériences personnelles associées à un évènement spécifique, et fournit la capacité d'encoder et de remémorer les émotions ainsi que le contexte spatial et temporel associé à cette expérience. Par exemple, les souvenirs d'un anniversaire, d'un premier jour d'école ou d'un accident sont des exemples de mémoires épisodiques. De manière intéressante, les mécanismes associés à la formation de mémoires épisodiques sont également associés au développement et au renforcement de certaines conditions pathologiques tels que le trouble de stress post-traumatique (PTSD), dans lequel les patients sont confrontés aux rappels involontaires et intrusives d'évènements aversifs et traumatiques. Ces rappels sont associés avec des réactions dissociatives de panique et de peur lors de l'exposition à certains stimuli associés plus ou moins directement au trauma. Ainsi, une des caractéristiques les plus frappantes de la mémoire épisodique et traumatique est sa capacité à lier temporellement des traces mnésiques indépendantes ensemble dans un épisode et un contexte cohérent. Étant donné que l'hippocampe a été caractérisée comme une structure cérébrale cruciale pour l'acquisition, le stockage et le rappel de mémoires épisodiques, des recherches récentes ont chercher à évaluer comment différents composants temporels pourraient être associés et représentés dans le circuit hippocampique. Par exemple, plusieurs études chez les rongeurs (Cai et al., 2016; Rashid et al., 2016), chez l'Homme (Zeithamova and Preston, 2017; Yetton et al 2019) ainsi que dans des modèles computationnels (Estes, 1955) ont déjà démontré que des évènements qui se manifestent dans une certaine proximité temporelle partage une représentation plus similaire dans les réseaux neuronaux de l'hippocampe que des évènements plus distaux temporellement (même avec des similitudes spatiales ou contextuelles). Dans le but de caractériser les mécanismes neurobiologiques sous-tendant ce phénomène, Frey et Morris (1997) ont proposé qu'un mécanisme de plasticité cellulaire « le marquage et la capture synaptique » (STC) puissent expliquer comment la proximité temporelle de deux évènements séparés affecte leur encodage mutuel dans la mémoire épisodique. Dans l'hypothèse STC, une synapse soumise à une forte stimulation résulte dans sa potentialisation fonctionnelle (LTP), dans son marquage au niveau local et dans la synthèse de protéines de plasticité (PRP) par le neurone portant cette synapse. Ces PRP diffusent ensuite dans le cytoplasme et les ramifications de l'arbre dendritique du neurone, ce qui permet à la synapse marquée de capturer ces PRP et de consolider sa LTP précoce en LTP à long-terme (Redondo, L.R & Morris, G.M.R., 2011; Frey, U. and Morris, G. M.R., 1997). De manière intéressante, les expériences in vitro semblent indiquer qu'une LTP précoce sur une autre synapse du même neurone, même induite par une stimulation plus faible (donc sans signal de synthèse de PRP), pourrait bénéficier des PRP disponibles provenant de l'activité récente du neurone pour consolider elle aussi sa LTP précoce en LTP à long-terme. Cette hypothèse a été déjà été testée in vitro, ex-vivo (sur tranche de cerveau) et in vivo chez des rongeurs anesthésiés. Toutefois, cette hypothèse n'a jamais été validée in vivo lors de tâches mnésiques et son impact fonctionnel n'a jamais été déterminé dans des conditions d'apprentissage ou liés au stress. Ainsi, dans ce projet, nous souhaitons démontrer pour la première fois l'existence et le rôle de la STC dans l'association temporelle de mémoires épisodiques. Pour cela, nous utiliserons une nouvelle technologie de pointe, un système implantable intégrant un miniscope à fluorescence ultraminiaturisé permettant de monitorer simultanément l'activité de plusieurs centaines de neurones individuels chez la souris lors de tâches comportementales et cognitives par imagerie calcique. Cette technologie nous permettra de tester l'existence de la STC in vivo et lors d'encodage de trace mnésique. Nous étudierons alors l'activité des cellules principales du CA1 de l'hippocampe afin de voir comment celles-ci sont engagées dans les ensembles neuronaux encodant 2 expériences différentes (environnements A et B) proches dans le temps. Pour tester l'existence et l'implication fonctionnelle de la STC, nous nous appuierons sur l'enregistrement de l'activité cellulaire du CA1 dans ces deux environnements avec et sans inhibition de la synthèse protéique.

Episodic memory is a type of declarative memory which involves personal experiences of a specific event, and provides the ability to recollect and re-experience emotions, as well as temporal and spatial contexts of the experience. For instance, memories of birthday party, the first day of school, and celebrating anniversary are examples of episodic memory. Furthermore, the involvement of episodic memory can be seen in pathological conditions such as Post Traumatic Stress Disorder (PTSD), where patients with PTSD intrusively recollect distressing traumatic event with dissociative reactions when they are exposed to particular environmental stimuli. One of striking characteristics of episodic memory is its ability to link temporally separated memory traces (a unit of cognitive information) into a coherent context, while remaining as unique memories. Since the hippocampus is an essential mediator for acquisition, storage and retrieval of episodic memories, how distinct temporal components are associated and represented in this circuit has been extensively investigated. For instance, previous findings in rodents (Cai et al., 2016; Rashid et al., 2016), human (Zeithamova and Preston, 2017; Yetton et al 2019) as well as computational modeling (Estes, 1955) indicate that events that happened in temporal proximity share more similar context representations of episodic memory than temporal distal events. In order to understand this phenomenon at the cellular level, Frey and Morris (1997) proposed the Synaptic and Tagging Capture hypothesis (STC) which might explain how temporal proximity of two separate events affects one to the other. In the STC hypothesis, a synapse undergoing strong tetanic stimulation sets local tags and promotes synthesis of plasticity related proteins (PRPs) in the cell body, which are then captured by the tagged synapse in order to consolidate early LTP into late LTP (Redondo, L.R & Morris, G.M.R., 2011; Frey, U. and Morris, G. M.R., 1997). Importantly, early LTP in another synapse of the cell which is initiated by weak stimulation can be also consolidated as late LTP due to the availability of PRPs from the recent history of the neuron's activity if these two memory traces are occurring close in time. This hypothesis has been investigated in vitro, ex-vivo (on slice), and vivo; however, it has not been tested in freely-moving rodents. In our study, we recruit cutting-edge technology, in vivo calcium imaging, which allows us to monitor neuron's activity in live rodents to investigate the existence of a STC process in vivo. We will investigate activities of place cells in CA1 in the hippocampus to see how these cells are engaged in neuronal ensemble encoding in two different environments (A and B), and we will specifically focus on recording cell activity in these two different environments with and without protein synthesis inhibition.