Expression et rôles des canaux sodiques dépendants du voltage (NaV) dans la régulation du pH intracellulaire et les propriétés invasives des cellules cancéreuses colorectales humaines

Expression and roles of voltage-gated sodium channels (NaV) in the regulation of intracellular pH and invasive properties of human colorectal cancer cells

• Auteur / Autrice : Lucile Poisson
• Direction : Driffa Moussata
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 19/06/2020
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Baron
• Jury : Président / Présidente : Christian Andres
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Driffa Moussata, Norah Defamie, Pierre Besson, Arnaud Monteil, Christian Legros
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Norah Defamie, Arnaud Monteil

Mots clés

Mots clés libres

Cancer colorectal

Canaux sodiques dépendants du voltage

Invasivité des cellules cancéreuses

Régulation du pH

Colorectal cancer

Voltage-gated sodium channels

Cancer cells invasiveness

PH regulation

Résumé

Nos travaux ont montré, par une analyse de l’expression transcriptionnelle des canaux sodiques NaV et échangeurs NHE dans les biopsies colorectales, que NaV1.6 (SCN8A) et NHE1 (SLC9A1) pourraient servir de biomarqueurs diagnostiques de malignité. De plus, leurs transcrits sont surexprimés préférentiellement dans le tissu cancéreux colique droit. Par ailleurs, nous avons montré que c’est l’isoforme NaV1.5 qui est exprimée et fonctionnelle dans différentes lignées cancéreuses coliques humaines. L’échangeur NHE1 est le principal régulateur du pH intracellulaire des cellules SW620 et l’activité du canal NaV1.5 augmente l’efflux de protons par NHE1. Les protéines NaV1.5 et NHE1 participent à un même mécanisme conduisant à l’invasion de matrices extracellulaires par les cellules cancéreuses coliques. Nous avons également montré que l'inhibition de ROCK, proposée dans la littérature comme traitement anticancéreux et utilisée ici dans la mise au point de culture primaire à long terme, pouvait induire des effets pro-cancéreux, en favorisant l'invasivité des cellules cancéreuses coliques par une augmentation de l’activité des canaux NaV1.5.

We have shown, by analyzing the transcriptional expression of NaV sodium channels and NHE exchangers in colorectal biopsies, that NaV1.6 (SCN8A gene) and NHE1 (SLC9A1 gene) could serve as diagnostic biomarkers of malignancy. In addition, their transcripts are preferentially overexpressed in tumours of the right colon. Moreover, we have shown that the NaV1.5 isoform is expressed and functional in different human colon cancer cell lines. The NHE1 exchanger is the main regulator of the intracellular pH of SW620 cells and the activity of the NaV1.5 channel increases the efflux of protons through NHE1. NaV1.5 and NHE1 participate in the same mechanism leading to the invasion of extracellular matrices by colon cancer cells. We have also shown that ROCK inhibition, proposed in the literature as an anticancer treatment and used here for the development of long-term primary cultures, could induce procancerous effects, promoting the invasiveness of colon cancer cells through an increase of the activity of NaV1.5 channels.