Aérosolthérapie et biomédicaments : impact de l’aérosolisation sur la stabilité et l’immunogénicité des protéines thérapeutiques

Aerosoltherapy and biologics: impact of aerosolization on the stability and immunogenicity of protein therapeutics

• Auteur / Autrice : Elsa Montagutelli
• Direction : Laurent Vecellio, Nathalie Heuzé-Vourc'h
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 09/07/2020
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Si-Tahar
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Lagarce
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Vecellio none, Christophe Tribet, Marc Pallardy, Nathalie HEUZé-VOURC'H, Philippe Duquenne, Igor Chourpa, Renaud Respaud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Tribet, Marc Pallardy

Mots clés

Mots clés libres

Protéine thérapeutique

Anticorps thérapeutique

(in)stabilité

Aérosol

Nébuliseur

Immunogénicité

Protein therapeutic

Therapeutic antibody

(in)stability

Aerosol

Nebulizer

Immunogenicity

Résumé

Les biomédicaments, en particulier les protéines et anticorps thérapeutiques, offrent des perspectives intéressantes en santé respiratoire. Lorsque la cible thérapeutique est située dans le poumon, une administration par inhalation semble pertinente. Or la nébulisation, qui consiste à atomiser un liquide en gouttelettes inhalables est associée à des stress pouvant conduire à une agrégation des protéines, voire à une perte d’efficacité. Cette instabilité fait encore l’objet de certaines questions relatives notamment aux mécanismes de dégradation des protéines et à leurs conséquences chez l’homme. Dans ce travail, nous avons tout d’abord évalué l’influence de la collecte de l’aérosol sur le profil de stabilité des protéines nébulisées. Nous avons ensuite étudié l’impact de la nébulisation sur l’oxydation des anticorps, potentiellement à l’origine de leur agrégation. Enfin, la dernière partie de ce travail s’est intéressée à l'effet de l’agrégation consécutive à la nébulisation sur l’immunogénicité des anticorps. Ces travaux devraient participer au développement de traitements inhalés pour les patients atteints de pathologies respiratoires.

Biotherapeutics, especially protein therapeutics and antibodies, offer promising perspectives for respiratory diseases. When the pharmacological target is located in the lungs, administration through inhalation seems relevant. Nevertheless, nebulization, which consists in atomizing a volume of liquid into inhalable droplets, is associated with stresses potentially causing protein aggregation and decreased efficacy. Some questions remain about this instability, related to degradation mechanisms and their consequences in humans. In this study, we first assessed the influence of aerosol collection on the stability profile of nebulized proteins. Then, we studied the impact of nebulization on antibody oxidation, potently causing their aggregation. Finally, the last part of this work was dedicated to the effect of nebulization-induced aggregation on antibody immunogenicity. Our findings should be useful to develop inhaled treatments for patients with respiratory diseases.