Recherche de biomarqueurs dans la perspective d'un diagnostic précoce et d'une meilleure compréhension de la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer : Etude translationnelle d'une approche métabolomique de l'animal à l'homme

Search for biomarkers in the perspective of an early diagnosis and a better understanding of Alzheimer's disease pathophysiology : Translational study of a metabolomic approach from animals to humans

• Auteur / Autrice : Rayhanatou Altine samey
• Direction : Sylvie Chalon
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 06/12/2022
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imaging, Brain & Neuropsychiatry
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Equipe 3 - Génomique et pathophysiologie des troubles du neurodéveloppement et du motoneurone
• Jury : Président / Présidente : Thierry Moreau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvie Chalon, Laura Foucault-fruchard, Hervé Boutin, Guyléne Page, Florence Fauvelle
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Guyléne Page, Florence Fauvelle

Mots clés

Mots clés libres

Maladie d'Alzheimer

Métabolomique

TgF344-AD

Biomarqueurs

Aphasie primaire progressive

Modéle animal

Alzheimer's disease

Metabolomics

TgF344-AD

Biomarkers

Primary progressive aphasia

Animal model

Résumé

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative qui touche environ 5 % des personnes âgées de 65 ans ou plus. Les lésions neuropathologiques sont caractérisées par le dépôt de plaques amyloïdes causé par l'agrégation de la protéine bêta-amyloïde (Aβ) et la formation de dégénérescences neurofibrillaires (DNF) causée par une hyperphosphorylation de la protéine Tau entraînant une perte progressive des fonctions mentales et des troubles cognitifs. De plus la MA est une maladie hétérogène et peut se manifester sous différents phénotypes cliniques classés en forme typique et atypique. Il n'existe actuellement aucun traitement curatif validé qui permet de stopper la progression de la MA et ceux qui existent ne peuvent que traiter certains symptômes. Plusieurs études ont émis l'hypothèse que les altérations pathologiques et les lésions cérébrales associées à la MA commencent des décennies avant le stade symptomatique et le diagnostic clinique, ce qui rend difficile le diagnostic précoce. Aussi, le diagnostic différentiel entre les formes typique et atypique de la MA se fait principalement à l'aide de tests cognitifs étant donné que ces différentes formes présentent les mêmes lésions cérébrales et le même profil physiopathologique. Actuellement, aucune étude ne propose de marqueurs biologiques permettant un diagnostic précoce ou différentiel entre les formes typique et atypique de la MA. L'identification de biomarqueurs reste donc un enjeu important pour le diagnostic précoce, la caractérisation de la physiopathologie, et une meilleure adaptation des traitements. La métabolomique est une technologie innovante et récente qui permet l'identification, la quantification et la caractérisation de métabolites pouvant servir de biomarqueurs. Les objectifs de cette thèse sont de mieux comprendre la physiopathologie de la MA et d'identifier des biomarqueurs précoces via une approche métabolomique transversale en contexte préclinique et clinique. La 1ére étude de ce travail de thèse avait pour but de mieux caractériser l'hétérogénéité de la MA. Une étude métabolomique a été réalisée dans le LCR de patients atteints de la forme langagière (APP) ou amnésique (aMA) de la MA. Les résultats montrent qu'il existerait des mécanismes physiopathologiques communs aux deux formes cliniques de la MA, mais aussi des caractéristiques métabolomiques spécifiques liées au système glutamatergique et au métabolisme énergétique respectivement chez les patients aMA et APP. Les analyses de corrélation entre les métabolites et les protéines Aβ et Tau permettent d'aller plus loin dans la compréhension des différences de modifications biochimiques présentes dans ces 2 phénotypes cliniques. La 2éme étude de ce travail de thèse a été réalisée à l'aide du modèle de rat TgF344-AD qui recapitule plus fidèlement la pathologie humaine que d'autres modèles rongeurs. L'avantage des études précliniques est qu'il est possible d'analyser à la fois le cerveau et les matrices périphériques. L'objectif a été d'analyser le métabolome cérébral et périphérique à des stades précoces et plus tardifs dans ce modèle afin d'identifier une empreinte métabolomique prédictive pour apporter une aide au diagnostic précoce et de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de la MA. Les résultats montrent qu'il existe une signature métabolomique spécifique de la forme précoce et de la forme plus tardive. Des anomalies ont également été retrouvées dans le métabolome sanguin suggérant l'intérêt d'explorer ce compartiment périphérique. L'ensemble de ces résultats expérimentaux pré-cliniques et cliniques, obtenus à partir des analyses métabolomiques fournissent des perspectives de recherche innovantes pour mieux comprendre la physiopathologie de la MA, pour améliorer la précocité du diagnostic et proposer de nouvelles pistes thérapeutiques au profit des patients.

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease that affects approximately 5% of people aged 65 or over. Neuropathological lesions are characterized by the deposition of amyloid plaques caused by beta-amyloid protein (Aβ) aggregation and neurofibrillary tangles (NFT) formation caused by hyperphosphorylation of Tau protein leading to a progressive loss of mental functions and cognitive disorders. In addition, AD is a heterogeneous disease and can be manifested in different clinical phenotypes classified as typical and atypical. There is currently no validated curative treatment that can halt AD progression and those that exist can only treat symptoms. Several studies have hypothesized that the pathological alterations and brain damage associated with AD begin decades before the symptomatic stage and clinical diagnosis, which has made early diagnosis difficult. Also, the differential diagnosis between typical and atypical forms of AD is mainly done using cognitive tests given that the different clinical forms of AD present the same brain lesions and the same pathophysiological profile. Currently, no biological marker allowing an early or differential diagnosis between the typical and atypical forms of AD is available. The identification of biomarkers remains therefore an important issue for early diagnosis, physiopathology characterization, and better adaptation of treatments. Metabolomics is an innovative and recent technology that allows the identification, quantification and characterization of metabolites that can serve as biomarkers. The objectives of these studies were to better understand AD pathophysiology and to identify early biomarkers using metabolomic approaches in preclinical and clinical settings. The first study aimed to better characterize the heterogeneity of AD. A metabolomic study was performed in the CSF of patients either with the language (PPA) or amnesic (aAD) form of AD. The results showed that there would exist physiopathological mechanisms common to the two clinical forms of AD, but also specific metabolomic characteristics linked to the glutamatergic system and energy metabolism respectively in aAD and PPA patients. Correlation analyzes between the metabolites and Aβ and Tau proteins permitted to go further in understanding the differences in biochemical modifications present in these 2 clinical phenotypes. The 2nd study work was carried out using the TgF344-AD rat model which recapitulates the human pathology more faithfully than other animal models. The advantage of preclinical studies is that it is possible to analyze both brain and peripheral matrices. The objective was to analyze the cerebral and peripheral metabolome in early and late stages in this animal model in order to identify a predictive metabolomic fingerprint and to better understand the pathophysiological mechanisms of AD. The results showed that there is a specific metabolomic signature of the early and late stage. Abnormalities were also found in the blood metabolome, suggesting the interest to explore this peripheral compartment. All of these pre-clinical and clinical experimental results, obtained from metabolomic analyzes provide innovative research perspectives to better understand the pathophysiology of AD, to improve the early diagnosis, and enrich the therapeutic arsenal for the benefit of patients.