La Galectine-9 induite par les radiations ionisantes, une nouvelle cible thérapeutique,dans le cancer du sein triple négatif ?

Ionizing radiation-induced galectin-9, a new therapeutic target in triple negative breast cancer?

• Auteur / Autrice : Cédric Lerévérend
• Direction : Stéphane Potteaux, Richard Le Naour
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 26/05/2023
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences Fondamentales et Santé (Reims, Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immuno-Régulation dans les Maladies Autoimmunes, Inflammatoires et dans le Cancer (Reims, France)
• Jury : Président / Présidente : Jacqueline Lehmann-Che
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Potteaux, Yann Cheli, Sylvain Ladoire, Jérôme Devy, Delphine Antoni
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Yann Cheli, Sylvain Ladoire

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Recherche

Souris de laboratoire

Cancer -- Thérapeutique

Biopsie

Protéines

Cancer -- Radiothérapie

radiothérapie

Cancer du sein triple négatif

thérapie

Cancer du sein

Mots clés libres

Galectine-9

Immunothérapie

Radiothérapie

Cancer du sein triple négatif

Galectin-9

Immunotherapy

Radiotherapy

Triple-Negative breast cancer

Résumé

La radiothérapie (RT) est couramment utilisée dans le traitement du cancer du sein, mais les cellules tumorales peuvent échapper aux effets des radiations. Dans ce contexte, une expression accrue des points de contrôle immunitaires (CIs) a été rapportée. Ici, nous avons montré que l’expression de la protéine de liaison aux carbohydrates Galectine-9 (Gal9), un CI, était augmentée dans les cellules survivantes de cancer du sein triple négatif (CSTN) en réponse à la RT. L’expression de Gal9 était également augmentée dans les tissus tumoraux frais de CSTN après irradiation ex vivo. En plus, des résections de tumeurs de patientes avec un CSTN ayant reçu une RT néoadjuvante ont confirmé des niveaux plus élevés de Gal9 dans le microenvironnement tumoral, indépendamment du niveau basal de Gal9 dans leur biopsie. Nous avons ensuite étudié l’effet thérapeutique potentiel du ciblage de Gal9, en combinaison avec la RT, dans un modèle murin syngénique immunocompétent de CSTN. Des cellules 4T1 irradiées, surexprimant de manière stable Gal9 par rapport aux cellules non irradiées, ont été injectées dans des souris BALB/c. Le traitement anti-Gal9 a significativement réduit la progression tumorale chez les souris ayant reçu des cellules 4T1 irradiées, tandis qu’il n'a pas démontré d'impact sur la taille des tumeurs après l’injection des cellules 4T1 non irradiées. Cette étude montre que la surexpression de Gal9 induite par la RT est une cible pertinente et que la thérapie anti-Gal9 peut représenter une opportunité d'optimiser le traitement des patients atteints de CSTN lorsque la RT est nécessaire.

Radiation therapy (RT) is commonly used in the treatment of breast cancer, but tumor cells can escape radiation. In this context, increased expression of immune checkpoints (ICs) has been reported. Here, we showed that the expression of the carbohydrate-binding protein Galectin-9 (Gal9), an IC, was increased in surviving TNBC cells in response to RT. Gal9 expression was also increased in fresh tumor tissue from TNBC patients after ex vivo irradiation. In addition, tumor resections from TNBC patients who received neoadjuvant RT confirmed higher levels of Gal9 in the tumor microenvironment, independent of the basal level of Gal9 in their biopsy. We next investigated the potential therapeutic effect of targeting Gal9, in combination with RT, in an immunocompetent syngeneic mouse model of TNBC. Irradiated 4T1 cells which stably overexpress Gal9 compared to unirradiated cells were injected into BALB/c mice. Anti-Gal9 treatment significantly reduced tumor progression in mice injected with irradiated 4T1 cells, whereas it did not demonstrate an impact on tumor size after injection of non-irradiated 4T1 cells. This study shows that RT-induced Gal9 overexpression is a relevant target and that anti-Gal9 therapy may represent an opportunity to optimize the treatment of TNBC patients when RT is required.