Microsphères d'embolisation radio-opaque

Radiopaque embolic microspheres

• Auteur / Autrice : Baptiste François
• Direction : Laurence Moine, Elias Fattal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Soutenance le 25/01/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Samir Messaoudi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Xavier Garric, Thomas Trimaille, Stéphanie Louguet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Xavier Garric, Thomas Trimaille

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médecine -- Appareils et matériel

Polymères

Microsphères (pharmacie)

Embolisation

Mots clés libres

Embolisation

Microsphère

Dispositif médical

Polymère

Radio-opacité

Embolization

Microsphere

Medical device

Polymer

Radio-opacity

Résumé

L'imagerie des procédures d'embolisation est importante car elle permet au clinicien de surveiller l'emplacement précis de l'agent d'occlusion et de s'assurer qu'il est bien localisé dans le système vasculaire. Ceci permet d'améliorer les résultats de l'embolisation et de réduire les risques liés à la procédure en évitant le reflux involontaire dans des vaisseaux sanguins non ciblés. Afin de détecter les complications liées à l'embolisation, dans le cadre de cette thèse, la synthèse et la caractérisation de nouvelles microsphères radio-opaques ont été étudiées. La première approche choisie repose sur le développement de monomères radio-opaques, de structure inspirée du 2-méthacryloyloxyéthyle (2, 3, 5-triiodobenzoate) (MAOETIB), qui seront ensuite polymérisés en présence de monomères hydrophiles afin d'obtenir une microsphère d'embolisation visible aux RX. Deux monomères tri-iodés ont été synthétisés et caractérisés : le 2-(2-(2-(2,3,5,-triiodobenzamido)éthoxy)éthoxy)éthyle méthacrylate (MAOETIBA) et le 2-(2-(2-(2, 4, 6-triiodophénoxy)éthoxy)éthoxy)éthyle méthacrylate (MAOETIP). La capacité de ces monomères à se copolymériser en présence de divers monomères a été démontrée avec succès dans différentes conditions expérimentales. Leur formulation sous forme de microsphères a ensuite été réalisée par polymérisation en suspension dans deux gammes de taille (300-500 µm et 700-900 µm). Les microsphères résultantes ont été évaluées et comparées à celles de MAOETIB sur la base de plusieurs critères de performance requis pour l'obtention d'une bonne microsphère d'embolisation. Notamment, la visualisation par fluoroscopie des microsphères obtenues avec les deux monomères synthétisés était comparable à celle des microsphères de MAOETIB. Par ailleurs, l'étude du temps de suspension dans un milieu d'injection et des propriétés mécaniques a montré des performances supérieures des microsphères de MAOETIP comparées à celles de MAOETIB. Ceci a été attribué à la nature du cycle aromatique du MAOETIP qui possède une répartition homogène des densités électroniques des atomes d'iode contrairement au MAOETIB et MAOETIBA.Une seconde approche consiste en la polymérisation d'un réseau polymère interpénétré dans un réseau polymère préexistant pour formuler des microsphères avec une architecture de réseaux polymères interpénétrés (RPI). Les études préliminaires réalisées ont montré une hydrophilie supérieure des microsphères obtenues, présentant un temps de suspension amélioré dans un milieu purement aqueux. Ces résultats nous ont encouragé à développer deux approches pour la synthèse de microsphères radio-opaques à architecture RPI, avec d'une part l'introduction d'un second réseau polymère hydrophile dans une maille hydrogel radio-opaque permettant d'améliorer le temps de suspension, et d'autre part l'introduction d'un second polymère radio-opaque dans une maille hydrophile, permettant potentiellement de quantifier l'incorporation du second réseau. Les microsphères radio-opaques RPI ainsi obtenues ont permis d'améliorer leur temps de suspension. Toutefois, l'introduction d'entités iodés par cette voie reste encore limitée et nécessite une optimisation des différents paramètres du procédé afin d'accroitre la teneur en iode.

Imaging of embolization procedures is important because it allows the clinician to monitor the precise location of the occluding agent and ensure that it is properly localized in the vascular system. This improves embolization outcomes and reduces procedural risks by avoiding unwanted reflux into non-targeted blood vessels. In order to detect complications related to embolization, in this thesis, the synthesis and characterization of new radiopaque microspheres were studied. The first approach chosen is based on the development of radiopaque monomers, with a structure inspired by 2-methacryloyloxyethyl (2,3,5-triiodobenzoate) (MAOETIB), which will then be polymerized in the presence of hydrophilic monomers in order to obtain an X-ray visible embolization microsphere. Two tri-iodinated monomers were synthesized and characterized: 2-(2-(2-(2,3,5,-triiodobenzamido)ethoxy)ethoxy)ethyl methacrylate (MAOETIBA) and 2-(2-(2-(2,4,6-triiodophenoxy)ethoxy)ethyl methacrylate (MAOETIP). The ability of these monomers to copolymerize in the presence of various monomers has been successfully demonstrated under different experimental conditions. Their formulation as microspheres was then performed by suspension polymerization in two size ranges (300-500 µm and 700-900 µm). The resulting microspheres were evaluated and compared to MAOETIB according to several performance criteria required to obtain an appropriate embolization microsphere. In particular, the visibility under fluoroscopy of the microspheres obtained with the two synthesized monomers was comparable to the one of MAOETIB microspheres. Furthermore, the study of suspension time in an injection medium and mechanical properties showed superior performance of MAOETIP microspheres compared to MAOETIB. This was attributed to the nature of the aromatic ring of MAOETIP which has a homogeneous distribution of the electron densities of the iodine atoms unlike MAOETIB and MAOETIBA.A second approach consists in the polymerization of a polymer network in a pre-existing polymer network to formulate microspheres with an interpenetrating polymer network (IPN) architecture. Preliminary studies have shown a superior hydrophilicity of the obtained microspheres, presenting an improved suspension time in a purely aqueous medium. These results encouraged us to develop two approaches for the synthesis of radiopaque microspheres with RPI architecture by: 1) introducing a second hydrophilic polymeric network into a radiopaque hydrogel allowing to improve the suspension time, and 2) introducing a second radiopaque polymer into a hydrophilic hydrogel, potentially allowing to quantify the incorporation of the second network. The resulting radiopaque RPI microspheres improved their suspension time. However, the introduction of iodinated entities by this route is still limited and requires optimization of the different process parameters to increase the iodine content.