Etude de la dissémination tumorale précoce dans le cancer du côlon

Deciphering early dissemination in colorectal cancer

• Auteur / Autrice : Zeinab Homayed
• Direction : Julie Pannequin
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 13/07/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Signalisation, Plasticité et Cancer
• Jury : Président / Présidente : Daniel Fisher
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Julie Pannequin, Danijiela Matic vignjevic, Jacky Goetz, Géraldine Guasch-grangeon, Christophe Ginestier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Danijiela Matic vignjevic, Jacky Goetz

Mots clés

Mots clés libres

Dissémination

Cancer colorectal

Métastase

Niche pre-metastatique

Dissemination

Colorectal Cancer

Mestastasis

Pre-metastatic niche

Résumé

La majorité des décès par cancer est attribuée aux métastases mais les mécanismes impliqués demeurent peu décrits. La littérature sur le sujet se concentre principalement sur les étapes tardives de la tumorigénèse, ignorant la dissémination précoce, en particulier dans le cancer colorectal (CCR). Par conséquent, notre étude a pour objectif d'étudier l'existence d'une dissémination tumorale précoce dans le cancer colorectal et le rôle des cellules disséminées dans les organes distants. Nous avons généré un modèle de souris inductible qui nous permet de suivre la dissémination à des stades très précoces du développement tumoral. En utilisant ce modèle, nous avons pu détecter la présence rare mais évidente de cellules disséminées intestinales dans le foie, le principal organe susceptible d'être colonisé par des cellules métastatiques du cancer colorectal. En parallèle, un niveau plasmatique élevé de TIMP1, principalement, ainsi que de TNF-α, SDF-1, CXCL2 et M-CSF a été détecté, un profil qui a également été observé dans le sang de patients avec des polypes intestinaux bénins. Dans le foie, la présence de cellules disséminées précoces, en synergie avec les facteurs systémiques détectés, était accompagnée d'une infiltration importante de cellules myéloïdes, y compris de macrophages et de neutrophiles. Cet enrichissement a un impact significatif sur la colonisation métastatique, en favorisant l'accueil des futures vagues de cellules métastatiques. En conclusion, ce projet valide fonctionnellement pour la première fois l'existence d'une dissémination précoce dans le CCR et propose un rôle causal de ces cellules dans une préparation précoce de la niche pré-métastatique.

Although the vast majority of cancer deaths are due to metastasis, the mechanisms underlying this process remain poorly described. The literature on the subject mainly focuses on the late stages of tumorigenesis, ignoring early dissemination, especially in colorectal cancer CRC. Therefore, our study aimed to investigate the existence of early tumor dissemination in CRC and the role of disseminated cells in distant organs. We have generated an inducible mouse model that enables us to lineage trace dissemination at very early stages of tumoral development. By using this model, we were able to detect the sparse but obvious presence of intestinal disseminated cells in the liver, the main organ that is prone to getting colonized by metastatic CRC cells. In parallel, an elevated plasma level of TIMP1, most prominently, as well as TNF-α, SDF-1, CXCL2, and M-CSF was detected, a pattern, which was also observed in blood of patients with benign intestinal polyps. In the liver, the presence of early disseminated cells, in synergy with the detected systemic factors, was accompanied by severe infiltration of myeloid cells including macrophages and neutrophils. This enrichment had a significant impact on metastatic colonization, as it enhanced the welcoming of future waves of metastatic cells. Conclusion our study provides functional validation for the existence of early cellular dissemination in CRC and proposes a causal role in an early pre-metastatic niche preparation.