Role du mésenchyme pulmonaire au cours du développement de l'épithélium bronchique

Roles of pulmonary mesenchyme during bronchial epithelium development

• Auteur / Autrice : Amel Nasri
• Direction : John De Vos, Arnaud Bourdin
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 20/06/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRMB - Cellule souches, plasticité cellulaire, régénération tissulaire et immunothérapie des maladies inflammatoires
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Adult mesenchymal stem cell tissue hemostasis and regeneration.
• Jury : Président / Présidente : Vasiliki Kalatzis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : John De vos, Jamila Chakir, Charles Pilette, Arnaud Bourdin, Delphine Gras
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jamila Chakir, Charles Pilette

Mots clés

Mots clés libres

Bpco

IPSCs

Épithélium bronchique

Emt / met

Pollution

Copd

IPSCs

Bronchial epithelium

Emt / met

Pollution

Résumé

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est la troisième cause de mortalité dans le monde, causant plus de 3,2 millions de décès en 2017. Le tabagisme est la première cause de BPCO, auxquels s’ajoute l’exposition à des particules de pollution, ainsi que l’exposition à des substances chimiques, etc. L’ensemble de ces facteurs mettent en jeu divers mécanismes moléculaires et cellulaires qui peuvent varier d’un patient à un autre et, font de la BPCO une maladie multifactorielle. A l’heure actuelle, outre une prévention primaire, seule la prise en charge multidisciplinaire des patients permet d’améliorer leur qualité de vie. De ce fait, le traitement de la BPCO demeure un grand défi car malgré des efforts considérables, aucun traitement curatif n’a pu être mis en place. Ces travaux de thèse ont permis d’une part, de mettre en place un protocole d'exposition au tabac et à la pollution sur des iALI (épithélium bronchiques fonctionnels en interface air/liquide) générés à partir d’iPSC de donneurs sains et souffrant de BPCO. Les effets de l'exposition à la pollution de type PM2.5, particules fines dont l’impact sur l’arbre respiratoire est le plus important, sur l'iALI ont été analysés par scRNA-seq. Cela a permis de mettre en évidence différentes voix de signalisation induites par la pollution. D’autre part, grâce à ces données transcriptomique et le modèle iALI, l'interaction entre le compartiment épithélial et le compartiment mésenchymateux sous-jacent, au cours du développement de l'iALI et à sa phase mature, a été étudié. Ces travaux mettent en évidence 17 interactions impliquées entre autres dans la migration cellulaire, la croissance et la survie cellulaire, la transition épithélio-mésenchymateuse ainsi que la transdifférentiation des cellules mésenchymateuses en cellules épithéliales. Cela souligne donc l'interconnexion entre l'épithélium et le mésenchyme et met en évidence le rôle, encore peu connu, du contingent mésenchymateux. Ainsi, les résultats de ce travail ouvrent de nouvelles perspectives quant à l’utilisation des iPSC comme modèle d’interaction entre l’épithélium bronchique et son environnement immédiat, y compris dans un contexte d’exposition aux particules de pollution.

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is the third leading cause of death worldwide, causing over 3.2 million deaths in 2017. The main cause of COPD is smoking, but also exposure to pollutant particles, chemicals and other substances. These factors trigger different molecular and cellular mechanisms that may vary from patient to patient, making COPD a multifactorial disease. Currently, in addition to primary prevention, only multidisciplinary care of patients can improve their quality of life. Therefore, the treatment of COPD remains a major challenge because, despite considerable efforts, there is as yet no curative treatment. On the one hand, this work has allowed the establishment of a protocol for exposure to tobacco and pollutants on iALI (functional bronchial epithelium cultured at the air/liquid interface) generated from iPSCs derived-healthy donors and those with COPD. The effects of PM2.5 exposure, the particulate matter with the strongest effects on the respiratory tree, on iALI were analyzed using scRNA-seq. This highlights different signaling pathways triggered by pollution. On the other hand, thanks to these transcriptomic data and the iALI model, the interaction between the epithelial and the underlying mesenchymal compartments during the development of iALI and its mature phase was studied. This work reveals 17 interactions involved in cell migration, cell growth and survival, epithelial-mesenchymal transition, and transdifferentiation of mesenchymal cells into epithelial cells, among others. This underscores the crosstalk between epithelium and mesenchyme and highlights the still poorly understood role of the mesenchymal contingent. Thus, the results of this work open new perspectives for the use of iPSC as a model for the interaction between the bronchial epithelium and its immediate environment, also in the context of exposure to pollutant particles.