Caractérisation in silico des répertoires des gènes des immunoglobulines chez des souches consanguines de Mus musculus

In silico characterization of immunoglobulin gene repertoires in inbred Mus musculus strains

• Auteur / Autrice : Anna Tran
• Direction : Sofia Kossida, Véronique Giudicelli
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 08/11/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IGH - Institut de Génétique Humaine
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : IMGT® - le système d'information international en ImMunoGénéTique®
• Jury : Président / Présidente : Christian Siatka
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sofia Kossida, Serge CANDéIAS, Ioannis Xenarios, Thérèse Commes-maerten, Véronique Giudicelli
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Serge CANDéIAS, Ioannis Xenarios

Mots clés

Mots clés libres

Immunoinformatique

Immunoglobulines

Immunogénétique

Imgt

Souris

Locus

Immunoglobulins

Immunogenetics

Imgt

Immunoinformatics

Mice

Locus

Résumé

La souris de laboratoire est le modèle animal le plus largement utilisé dans les sciences de la vie pour l'étude des maladies et du développement humain. Les souches de souris sont connues pour leurs différences dans la réponse immunitaire adaptative, mais les répertoires génomiques des gènes qui codent pour les récepteurs antigéniques, les immunoglobulines ou anticorps (IG) et les récepteurs des cellules T (TR) sont loin d'avoir été entièrement et précisément séquencés et/ou caractérisés dans chaque souche, malgré l'existence de ressources informatiques sur le génome de la souris dédiées à l'espèce. Les IG (protéines composées de 2 chaînes lourdes ou IGH, et de 2 chaînes légères IGK ou IGL) et les TR (composés des chaînes Alpha et Beta, ou des chaînes Gamma et Delta) sont codés par 4 types de gènes, variable (V), diversité (D), jonction (J), constante (C) appartenant à des familles multigéniques et sont très polymorphes. La synthèse de ces molécules résulte de mécanismes complexes incluant des réarrangements des gènes V, D et J au niveau de l'ADN, les mécanismes de N-diversité et, pour les IG, d'hypermutations somatiques. Ces mécanismes sont à l'origine d'une extrême diversité d'IG et de TR (potentiellement plus de 2x1012 IG et 2x1012 TR différents par individu) et de l'efficacité du système immunitaire adaptatif. Connaître et comprendre l'organisation de ces répertoires dans les différentes souches est donc essentiel pour comprendre les réactions du système immunitaire adaptatif et pour le choix des modèles de souris en biologie. Par exemple sur le locus IGH, les souches consanguines les plus utilisées C57BL/6 et BALB/c montrent des différences en termes d’organisation et nombre de gènes, ce qui signifie que leur locus IGH est probablement une mosaïque de gènes très disparates. Il semble qu'il en soit de même pour les loci des autres souches consanguines de souris, comme par exemple DBA/2J. Il est important de documenter cette diversité afin de comprendre les variations au sein des modèles de maladies à médiation par anticorps ainsi qu'entre les souches. IMGT, le système d'information international ImMunoGeneTics (http://www.imgt.org), est une source unique de connaissances en immunogénétique et immunoinformatique et est reconnu comme la référence internationale. IMGT s'engage dans la caractérisation précise et détaillée des loci IG et TR par souche de souris selon les standards IMGT afin d'établir leurs répertoires génomiques et de permettre leur comparaison. Cette thèse a permis de réaliser l'annotation des loci IG des souches de souris avec une qualité ''Gold standard'' et données FAIR et d’adapter un outil permettant la visualisation et la comparaison des annotations. Nos résultats ont permis d'enrichir les bases de données IMGT et de mettre en œuvre des recherches et des analyses spécifiques aux souches dans les outils logiciels IMGT.

The laboratory mouse is the most widely used animal model in life sciences for the study of diseases and human development. Mouse strains are known for their differences in adaptive immune response, but the genomic repertoires of genes encoding antigen receptors, immunoglobulins or antibodies (IG), and T cell receptors (TR) have not been fully and precisely sequenced and/or characterized in each strain, despite the existence of dedicated mouse genome resources for the species. IG (proteins composed of 2 heavy chains or IGH, and 2 light chains IGK or IGL) and TR (composed of Alpha and Beta chains, or Gamma and Delta chains) are encoded by 4 types of genes, variable (V), diversity (D), joining (J), constant (C), belonging to multigene families and are highly polymorphic. The synthesis of these molecules results from complex mechanisms including gene rearrangements of V, D, and J genes at the DNA level, mechanisms of N-diversity, and, for IG, somatic hypermutations. These mechanisms are responsible for an extreme diversity of IG and TR (potentially more than 2x1012 different IG and 2x1012 different TR per individual) and the efficiency of the adaptive immune system. Knowing and understanding the organization of these repertoires in different strains is therefore essential for understanding the responses of the adaptive immune system and for the selection of mouse models in biology. For example, in the IGH locus, the most commonly used inbred strains, C57BL/6 and BALB/c, show differences in terms of organization and the number of genes, indicating that their IGH locus is likely a mosaic of highly disparate genes. It appears that the same is true for the loci of other inbred mouse strains, such as DBA/2J. It is important to document this diversity in order to understand variations within antibody-mediated disease models as well as between strains. IMGT, the international ImMunoGeneTics information system (http://www.imgt.org), is a unique source of knowledge in immunogenetics and immunoinformatics and is recognized as the international reference. IMGT is committed to the precise and detailed characterization of IG and TR loci by mouse strain according to IMGT standards in order to establish their genomic repertoires and enable their comparison. This thesis has allowed for the annotation of IG loci in mouse strains with ''Gold standard'' quality and FAIR data, as well as the adaptation of a tool for the visualization and comparison of annotations. Our results have enriched the IMGT databases and have enabled specific strain-specific research and analysis in IMGT software tools.