Les composantes du microbiote pulmonaire et leurs fonctions : le point de départ vers de nouvelles stratégies thérapeutiques.

The pulmonary microbiota components and their functions: the starting point for new classes of therapeutic agents.

• Auteur / Autrice : Pauline Hardouin
• Direction : Jean Armengaud
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 19/12/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : LI2D - Laboratoire innovations technologiques pour la détection et le diagnostic - CEA Marcoule
• Jury : Président / Présidente : Gérald Culioli
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean Armengaud, Lucia Grenga, Catherine Dunyach-remy, Catherine Duport, Luc Camoin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Duport, Luc Camoin

Mots clés

Mots clés libres

Microbiote pulmonaire

Mucoviscidose

Métaprotéomique

Communautés microbiennes

Interactions

Hôte

Lung microbiota

Cystic Fibrosis

Metaproteomic

Microbial communities

Interactions

Host

Résumé

La mucoviscidose (CF) est une maladie génétique multisystémique, caractérisée par une inflammation chronique des voies respiratoires qui constitue la principale source de morbidité et de mortalité chez les personnes atteintes. Cette inflammation est souvent associée à une infection pulmonaire polymicrobienne, où le microbiote, en tant qu'ensemble collectif de microorganismes, peut jouer un rôle clé dans les processus physiopathologiques. L'objectif central de cette thèse est d'explorer la dynamique du microbiote pulmonaire chez les patients atteints de mucoviscidose. Pour ce faire, deux missions principales ont été définies : (i) la mise en place d'une approche innovante basée sur l'analyse métaprotéomique des échantillons de sputum, et (ii) le développement d'un pipeline pour l'analyse des données métaprotéomiques longitudinales, afin de l'appliquer à l'échelle de cohortes de patients. Les travaux réalisés ont démontré que l’approche non invasive développée, basée sur l'analyse des protéines par spectrométrie de masse en tandem à haute résolution, offre une vision détaillée de la composition du microbiote (composé de bactéries, de champignons, d'archées et potentiellement de virus) et permet d'explorer les fonctions moléculaires associées à ces microorganismes ainsi qu'à l'hôte. Lors de l'application de cette méthode de métaprotéomique à l'analyse longitudinale de patients chroniquement infectés par Mycobacterium, nous avons démontré la complémentarité de ces données par rapport aux données cliniques et microbiologiques classiques. Grâce aux développements réalisés au cours de cette thèse, des études longitudinales supplémentaires sont actuellement en cours pour examiner la coévolution du microbiote et de l'inflammation au niveau pulmonaire chez les patients atteints de mucoviscidose qui ont débuté une thérapie modulatrice de la fonction CFTR. Ces recherches devraient contribuer à décrypter le rôle du microbiote dans l'évolution de la maladie et à identifier d'éventuels biomarqueurs pour de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur la modulation du microbiote.

Cystic fibrosis (CF) is a multisystemic genetic disease characterized by chronic inflammation of the respiratory tract, which constitutes the primary source of morbidity and mortality in affected individuals. This inflammation is often associated with a polymicrobial pulmonary infection, where the microbiota, as a collective assembly of microorganisms, may play a key role in the pathophysiological processes. The central objective of this thesis is to investigate the dynamics of the pulmonary microbiota in CF patients. To achieve this, two main missions were defined: (i) the implementation of an innovative approach based on metaproteomic analysis of sputum samples, and (ii) the development of a pipeline for the analysis of longitudinal metaproteomic data, to be applied at the cohort level. The work conducted has demonstrated that the non-invasive approach developed, based on the analysis of proteins through high-resolution tandem mass spectrometry, provides a detailed insight into the composition of the microbiota (comprising bacteria, fungi, archaea, and potentially viruses) and allows the exploration of the molecular functions associated with these microorganisms as well as the host. When applying this metaproteomic method to the longitudinal analysis of patients chronically infected with Mycobacterium, we have shown the complementarity of this data compared to conventional clinical and microbiological data. Thanks to the advancements achieved during this thesis, additional longitudinal studies are currently underway to examine the coevolution of the microbiota and inflammation at the pulmonary level in CF patients who have initiated CFTR modulator therapy. These investigations should contribute to deciphering the role of the microbiota in disease progression and identifying potential biomarkers for new therapeutic strategies based on microbiota modulation.