L'inhibition de PARP1 autonome des cellules cancéreuses améliore l'immunosurveillance

Cancer Cell-Automomous Inhibition of PARP1 Improves Immunosurveillance

• Auteur / Autrice : Juncheng Pan
• Direction : Guido Kroemer, Maria Castedo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 24/06/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Métabolisme, cancer et immunité (Villejuif, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Brenner-Jan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ilio Vitale, Philippe Marchetti, Michaela Semeraro
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ilio Vitale, Philippe Marchetti

Mots clés

Mots clés contrôlés

Poly (ADP-Ribose) polymerase-1

Surveillance immunologique

Carcinome pulmonaire non à petites cellules

thérapie

métabolisme

Tumeurs

Cisplatine

Microenvironnement tumoral

Immunité cellulaire

Cancer

Métabolisme

Mots clés libres

Immunosurveillance

Cancer

Parp1

Cisplatine

Résumé

La poly(ADP-ribose) polymérase 1 (PARP1) est une enzyme dont l’activité élevée dans les cancers pulmonaires non à petites cellules (CPNPC) chez l’homme est de mauvais pronostic et corrélée à une faible infiltration tumorale de lymphocytes cytotoxiques. Ici, nous avons voulu déterminer si l’activité de PARP1 pouvait altérer l’immunosurveillance des CPNPC. Nous avons développé des cellules de cancers de poumon de souris avec une activité élevée, basse ou inexistante de PARP1. Ces cellules injectées à des souris immunodéficientes ou immunocompétentes nous ont permis montrer que l’activité élevée de PARP1 dans les cellules malignes a un effet immunosuppresseur. De plus, nous avons montré in vivo l’effet thérapeutique du Niraparib, un inhibiteur de PARP1, sur les cellules cancéreuses avec une forte activité de PARP1 sans l’intervention des lymphocytes T alors que l’efficacité inattendue du Niraparib sur les tumeurs issues de cellules malignes dépourvues de PARP1 dépendait strictement des cellules T.

Poly (ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) is an enzyme whose high activity in non-small cell lung cancer (NSCLC) in humans has a poor prognosis and correlates with low tumor infiltration of cytotoxic lymphocytes. Here, we wanted to determine whether the activity of PARP1 could alter the immunosurveillance of NSCLC. We developed mouse lung cancer cells with high, low or no PARP1 activity. These cells injected into immunodeficient or immunocompetent mice allowed us to show that the high activity of PARP1 in malignant cells has an immunosuppressive effect. In addition, we showed in vivo that the therapeutic effect of Niraparib, a clinically used PARP1 inhibitor, on cancer cells with a strong activity of PARP1 occurs without the intervention of T lymphocytes while the unexpected efficacy of Niraparib on tumors lacking PARP1 activity depends on T cells.