Développement de nouveaux systèmes d'administration de médicaments fabriqués avec techniques électrostatiques et bioimpression 3D

Development of new drug delivery systems made with electrostatic and 3D bioprinting techniques

• Auteur / Autrice : Adam Mirek
• Direction : Mikhael Bechelany, Dorota Lewinska
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie Séparative, Matériaux et Procédés
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 02/10/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....) en cotutelle avec Nalecz Institute of Biocybernetics and Biomedical Engineering Polish Academy of Sciences
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IEM - Institut Européen des Membranes
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : DM3 - Design des Matériaux Membranaires et systèmes Multifonctionnels
• Jury : Président / Présidente : Gilles Subra
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mikhael Bechelany, Arūnas Ramanavičius, Tomasz Kowalczyk, Lewińska Dorota, Elżbieta Pamuła, Tiaza Bem, Hassane Oudadesse
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Arūnas Ramanavičius, Tomasz Kowalczyk

Mots clés

Mots clés libres

Nanofibres

Électrofilage

Polymère

Systèmes d'administration de médicaments

Bioimpression 3D

Nanofibers

Electrospinning

Polymer

Drug delivery systems

3D bioprinting

Résumé

Les systèmes d'administration contrôlée de médicaments (DDSs) permettent d'obtenir des résultats thérapeutiques optimaux en transportant la quantité précise de substance vers l'emplacement spécifique dans le corps pendant la durée spécifiée en minimisant les effets secondaires potentiels. Ils ont deux inconvénients majeurs. L'effet de relargage qui correspond à la libération rapide d'une grande quantité de la substance bioactive immobilisée au cours de la première heure de fonctionnement du système ainsi que la faible capacité de DDSs pour les médicaments, due aux limitations imposées par leurs éléments de construction micro- et nanométriques. L'objectif de ma recherche était de développer de nouveaux systèmes d'administration contrôlée de médicaments en utilisant des techniques d'électrofilage et de bioimpression 3D, qui se caractériseraient par leur capacité accrue pour les médicaments et une élimination de l'effet de relargage initiale. Ma thèse est composée de cinq articles scientifiques qui sont liés par leur thématique. La première partie de mes recherches s'est focalisée sur les techniques électrostatiques. J'ai adopté une approche novatrice de l'électrofilage en utilisant une tension électrique pulsée. J'ai mis au point une nouvelle méthode permettant de produire des microsphères de polymère chargées en médicament. J'ai combiné les résultats de mes études antérieures pour proposer une nouvelle méthode d'obtention de fibres polymères modifiées avec des microsphères. Afin de rendre ces fibres insolubles dans l'eau, j'ai effectué un processus de réticulation en utilisant un photoinitiateur et de la lumière ultraviolette, ce qui, comme l'ont montré les tests, a également affecté leurs propriétés de transport. Dans la seconde partie de mes recherches, j'ai orienté mon intérêt vers le domaine de la bio-impression 3D. J'ai réussi à élaborer deux nouvelles bio-encres pour servir de base à l'impression 3D d'hydrogels. Les structures bioimprimées ont présenté une augmentation attendue de la capacité et aucun effet de relargage rapide n'a été observé. J'ai testé les DDSs développés en utilisant de nombreuses techniques : SEM, FTIR, XRD, la détermination de la surface spécifique, DSC, TGA, des tests pour la libération de marqueurs de substance, les analyses de dégradation et de gonflement, les tests de propriétés mécaniques, les tests d'activité antibactérienne et de cytotoxicité. Mon travail a produit trois structures fondamentales (microsphères, fibres, constructions bioimprimées en 3D) et deux structures hybrides qui ont le potentiel d'être une base pour les DDSs:  des fibres électrofilées réticulées de PVP modifiées avec des microsphères (PCL ou PES) contenant le médicament ampicilline,  des constructions d'hydrogel bioimprimé réticulé à base de méthacrylate de gélatine modifié avec des microsphères (PCL ou PES) remplies du médicament ampicilline. Les nouveaux systèmes hybrides créés dans ma recherche possèdent une capacité accrue et ne présentent pas l'effet de relargage de la substance immobilisée lors de l'action initiale.

Drug delivery systems (DDSs) allow to achieve optimal therapeutic outcomes by enabling the precise transport of the active substance to the desired location in the body during the specified time, while minimizing side effects. They have two significant disadvantages. The first is the burst effect, which refers to the phenomenon of a rapid release of a large amount of the immobilized bioactive substance in the initial period of the system operation (during the first hour). The second problem is the small drug capacity of modern DDSs resulting from the limitations posed by their micro- and nanometric building elements. The aim of my work was to develop a foundation for new controlled drug delivery systems manufactured using electrostatic and 3D bioprinting techniques, which would be characterized by an increased drug capacity and an elimination of the drug burst release effect (occurring in the first stage of action of systems). My work consists of five thematically related scientific papers. The first part of my work concerned electrostatic techniques. I adopted an innovative approach to the electrospinning process by applying electrical voltage in a pulsed manner. I developed a new method of obtaining drug-loaded polymer microspheres combining polymer solution pulsed voltage electrospraying with solidification of the solution droplets by wet phase inversion technique. I combined the results of the above studies, proposing a new method of obtaining polymer fibrous mats modified with microspheres. In order to make the mats insoluble in water, I subjected them to a cross-linking process using a photoinitiator and ultraviolet light, which, as the tests showed, also affected their transport properties. In the second part of my research, my focus shifted to the field of 3D bioprinting. I successfully developed two novel bioinks as the basis for hydrogel 3D bioprinting. The 3D bioprinted structures were characterized by the expected increased drug capacity and no burst effect. I tested the developed constructs using numerous techniques, such as: scanning electron microscopy (SEM), Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), X-ray diffraction (XRD), determination of the specific surface using the BET method, differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis (TGA), spectrophotometric tests of substance marker release, degradation and swelling analysis, mechanical properties tests, antibacterial activity and cytotoxicity tests. My work yielded three fundamental (microspheres, polymer fibrous mats, 3D bioprinted constructs) and two hybrid structures that have potential to be a foundation for the controlled drug delivery systems:  cross-linked, electrospun polyvinylpyrrolidone fibrous mats modified with microspheres (polycaprolactone or polyethersulfone) containing the drug - ampicillin,  cross-linked, bioprinted hydrogel constructs based on gelatin methacrylate modified with microspheres (PCL or PES) filled with the drug - ampicillin. The new hybrid systems created in my research possess a high drug capacity and do not exhibit the immobilized substance burst effect during initial period of action.