Profilage in silico des inhibiteurs de protéine-kinases et étude des interactions protéine-protéine

in silico profiling of protein-kinases inhibitors and study of protein-protein interactions

• Auteur / Autrice : Victor Reys
• Direction : Gilles Labesse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 14/12/2022
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Biologie Structurale (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Rachel Cerdan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Katja Luck, Xavier Morelli
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Stefan Knapp, Raphaël Guerois

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protein kinases

Médicaments

Apprentissage automatique

Mots clés libres

Amarage Moléculaire

Protéine-Kinases

Apprentissage Automatique

Médicaments

Humain

Chémoinformatique

Molecular Docking

Protein-Kinases

Machine Learning

Drugs

Human

Cheminformatics

Résumé

Le temps est advenu où les capacités des machines dépassent l’entendement humain, suscitant les sentiments mêlés de fascination et d’appréhension. Par la description et la compréhension de l'environnement, des étoiles aux atomes, la recherche a permis de formuler des modèles mathématiques, d'inventer de nouvelles méthodologies et techniques expérimentales susceptibles d'effectuer des analyses de plus en plus précises des systèmes biologiques et de saisir une image de la vie.Gouvernées par des règles thermodynamiques, les interactions protéine-protéine et protéine-ligand sont responsables d'un vaste ensemble de fonctions cellulaires. Alors que certaines d'entre elles impliquent des domaines globulaires repliés pouvant formés des complexes stables, d'autres sont plus transitoires impliquant de petits motifs linéaires, que l’on décèle souvent dans les régions désordonnées des protéines. Ces interactions sont responsables de multiples tâches, affectant la régulation de l'expression des gènes, des voies de biosynthèses et du catabolisme, le transport, les modifications post-traductionnelles, les cascades de signalisation, en gérant ainsi le comportement cellulaire. La dérégulation d'un tel système est à l’origine de multiples pathologies, y compris cancéreuses.Cependant, alors que les connaissances accumulées permettent de prédire avec précision la structure des protéines, la simulation de leurs interactions entre d'autres entités biochimiques reste un défi.L’accumulation croissante des données obtenues au fil des années à partir de divers criblages expérimentaux apporte une quantité d'informations sans précédent, ouvrant les portes à un traitement approfondit de l'information. Les milliers de structures protéiques obtenues à une résolution atomique, seules ou en contact avec un partenaire endogène ou exogène, permettent d'observer les conformations par ces complexes. Alors que toutes ces informations deviennent difficilement accessibles à la compréhension humaine, l'analyse statistique approfondie et les méthodes dites d'apprentissage machine, permettent de déchiffrer ces données et d'en tirer des conclusions.Dans ce manuscrit sont développées de nouvelles méthodologies pour la description, la modélisation et les prédictions de petites entités chimiques en interaction avec les domaines structurés des protéines. D'un côté, il se concentre sur un ensemble de 486 protéines-kinases humaines qui sont responsables de la régulation de multiples fonctions cellulaires et qui constituent actuellement l'une des principales cibles thérapeutiques des médicaments, mais pour lesquelles seul un sous-ensemble a été bien étudié. Des modèles d'apprentissage par ProteoChemoMetrie ont été mis en place pour la prédiction des poses et des énergies de liaison avec de petits composés, permettant désormais leur profilage virtuel, ouvrant ainsi des perspectives de synthèse organique pour la chimie médicinale. Par ailleurs, l'exploration des bases de données d’interactions protéine-protéine à travers une interface intelligible et interactive permet de restituer l'état des connaissances de manière accessible aux scientifiques.Ces deux avancées permettent désormais de meilleures prédictions computationnelles et ont vocation à guider la conception de nouveaux composés dotés des propriétés physico-chimiques souhaitées pour d'ajuster les fonctions biologiques ciblées. Ces réalisations ouvrent de nouvelles perspectives et permettront d'orienter la découverte de solutions thérapeutiques plus sûres pour le traitement des maladies.

The time has come for machines to overpower human comprehension. At an era where most things become virtualized, algorithms rules our lives and the accumulated knowledge from advances in science enabled computer to accurately predict protein structures, the simulation of interactions between biochemical entities still remain a challenge. Since the beginning of human kind, the quest of enlightenment has always been of major interest. By describing and understanding its surroundings, from stars to atoms, researches gave permission to develop mathematical models, new methodologies and experimental techniques susceptible of performing precise measurements of the biological systems and grasp a picture of life.Driven by thermodynamic rules, protein-protein interactions are responsible for a vast set of cellular functions. While some of them are composed of folded globular domains within stable complexes, others assemblies correspond to transient interactions involving short linear motifs, often found in disordered regions of the proteins. All these interactions are involved in multiple tasks, finely controlling gene expression, transports, biosynthesis and catabolism, post-translational modifications, signaling cascades and cell cycle. Deregulation of these macromolecular systems is subject to pathologies and cancer.Accumulated over the years, the increase in data obtained from various experimental screenings brings an unprecedented quantity of information, opening the doors of a contemporary stage of awareness. The thousands of atomic resolution protein structures, alone or in contact with an endogenous or exogenous partner, allows to observe the large variety of complexes and adoptable conformations. While all this information become barely reachable to a human understanding, statistical analysis can decipher and learn from it. This authorizes now to reach an other level of potential, with accessible data enabling powerful machine-learning approaches now achieving sure and robust prediction at the multiple scales of biological system. Current advances in supervised learning amenable computer to extract the substance of the matter out of millions of experiments, virtual or not, and to assimilate the numerous laws regulating biological functions.In this manuscript are described novel tools for the description, modeling and predictions the interaction of either small chemical entities or short protein segments with structured domains. On one side, it focus on a set of 486 human protein-kinases which are responsible of regulating multiple cellular process and currently one of the major therapeutic drug targets in cancer, but for which only a subset are precisely characterized. ProteoChemoMetric machine-learning models were set up for the prediction of binding poses and binding affinities between small compounds, now enabling the profiling of their binders and yield guides for medicinal chemists. On the other side, the mining of protein-protein interaction databases throughout an intelligible and interactive interface allows to bring back the knowledge from large databases in a reachable manner to scientists.Both advances enable better computational predictions of the interacting partners. The above tools and approaches shall more confidently guide the design of compounds with desired physico-chemical properties, capable of reaching specific target and fine tuning and adjusting of biological functions.Hopefully these accomplishment will provide new insights and directions for the discovery of improved therapeutic solutions for the treatments of diseases.