Induction d'immunité mémoire tissulaire par le vaccin rougeole : intérêt et application pour la prévention vaccinale et la thérapie anti-cancéreuse

Induction of tissue memory immunity by measles vaccine : consideration and application for vaccination and anti-cancer therapy

• Auteur / Autrice : Heidy María Vera Peralta
• Direction : Frédéric Tangy, Jean-Nicolas Tournier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Infectiologie
• Date : Soutenance le 17/11/2023
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Génomique virale et vaccination (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Structure de recherche : Institut Pasteur. Département de Virologie (2006-….)
• Jury : Président / Présidente : Anne-Sophie Beignon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mathieu Mateo, Caroline Demeret, Judith Michels
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Sophie Beignon, Antoine Touzé

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Thérapeutique

Cellules T mémoire

Vaccin antirougeoleux

Paludisme

Mots clés libres

Vaccin

Rougeole

Réponse T résidente mémoire

HPV

Malaria

Vaccine

Measles

Resident memory T cells

HPV

Malaria

Résumé

Le vaccin rougeole et un des vaccins les plus sûrs et efficaces. Il induit une réponse mémoire humorale et cellulaire à long terme. La protection est corrélée principalement au développement d'anticorps neutralisants suite à l'inoculation du vaccin par voie intramusculaire. Cependant, l'immunité cellulaire participe à cette protection, en particulier pour la clairance virale. De plus, des formes chroniques de rougeole peuvent se présenter dans le cas d'un déficit de l'immunité cellulaire. La génération des réponses immunitaires au sein des tissus (notamment les cellules T CD8+ résidentes mémoire ou Trm) n'a pas été décrite pour le vaccin rougeole. Au cours de ce travail nous avons étudié le développement de cellules Trm dans le poumon et le foie en utilisant différentes voies d'immunisation (intrapéritonéale, intramusculaire, intraveineuse et intranasale). Nous avons aussi mis en évidence la génération de cellules Trm CD8+ spécifiques d'antigènes vectorisés par le vecteur rougeole. Deux candidats vaccinaux ont été développés basés sur le vecteur rougeole : un candidat vaccin anti-paludique multi-stade et un candidat vaccin contre le papillomavirus humain. Nous avons démontré la génération de cellules Trm hépatiques spécifiques des antigènes malariques vectorisés par notre candidat vaccin anti-paludique. Dans une autre partie du travail, nous avons développé un candidat vaccin HPV prophylactique et thérapeutique en exprimant la protéine L1 de capside du papillomavirus ainsi qu'une protéine de fusion des oncogènes viraux E6E7. Ces candidats vaccins étaient très immunogènes. Un candidat vaccin thérapeutique exprimant les protéines E6E7 a démontré son activité antitumorale dans un modèle tumoral murin par injection intra-tumorale. Ces résultats démontrent l'utilité du vecteur vaccinal rougeole pour induire des réponses immunitaires mémoires potentiellement protectrices dans les tissus.

Measles vaccine is one of the safest and most effective vaccines available. It induces a long-lasting humoral and cellular memory response. Protection is primarily correlated with the development of neutralizing antibodies after intramuscular administration of the vaccine. However, cellular immunity also plays a crucial role, particularly in viral clearance. Moreover, chronic forms of measles can occur when cellular immunity is deficient. The generation of immune responses within tissues (notably resident memory CD8+ T cells or Trm cells) has not been described for the measles vaccine. In this work, we studied the development of Trm cells in the lung and liver using different immunization routes (intraperitoneal, intramuscular, intravenous, and intranasal). We also demonstrated the generation of antigen-specific CD8+ Trm cells vectorized by measles vector. Two vaccine candidates have been developed based on the measles vector: a multi-stage malaria vaccine candidate and a human papillomavirus vaccine candidate. We demonstrated the generation of hepatic Trm cells specific for malarial antigens vectorized by our malaria vaccine candidate. In addition, we developed a prophylactic and therapeutic HPV vaccine candidate by expressing the HPV L1 capsid protein and a fusion protein of the E6E7 viral oncogenes. These vaccine candidates were highly immunogenic. A therapeutic vaccine candidate expressing E6E7 proteins demonstrated anti-tumor activity in a murine tumor model after intra-tumoral injection. These results demonstrate the utility of the measles vaccine vector for potentially inducing protective memory immune responses in the tissues.