Thèse en cours

Applications biostatistiques et intégration de données omiques dans les cancers digestifs

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Triangle exclamation pleinLa soutenance a eu lieu le 26/01/2023. Le document qui a justifié du diplôme est en cours de traitement par l'établissement de soutenance.
Auteur / Autrice : Guillaume Tosato
Direction : Jacques ColingeAndrei Turtoi
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Inscription en doctorat le
Soutenance le 26/01/2023
Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-….)
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
Equipe de recherche : Bioinformatique et biologie des systèmes du cancer.
Jury : Président / Présidente : Christine Carapito
Examinateurs / Examinatrices : Marie De tayrac, Aurélien de Reyniès, Jacques Colinge, Andrei Turtoi, Emmanuel Cornillot
Rapporteurs / Rapporteuses : Marie De tayrac, Aurélien de Reyniès

Résumé

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Les données multi-omiques sont désormais générées dans bon nombre de domaines scientifiques, ce qui est aussi le cas du domaine de la santé. Leur dimension est telle qu’elles sont difficilement interprétables et intégrables dans des modèles communs. L’objectif de cette thèse est de proposer un plan d’analyse spécifique d’un jeu de données afin d’en extraire la structure selon son origine, les hypothèses scientifiques, la littérature et la question posée. Le sujet d’étude est l’oncologie, tant dans son approche de dépistage, d’orientation diagnostic et de physiopathologie à long terme. Le premier axe a permis d’élaborer un algorithme de machine learning en prenant en compte les biais cliniques d’une cohorte de patients (projet Mitest). L’objectif étant de créer un outil analytique de décision pour le dépistage du cancer colorectal et le cancer du sein à partir de paramètres quantitatifs d’ADN circulant sanguin. Le deuxième axe se centre sur l’orientation diagnostic du cancer du pancréas à partir d’analyse protéomique du contenu de biopsies obtenues par endoscopie guidée par ultrasons chez des patients avec des troubles pancréatiques (projet PanExpel). L’algorithme créé pour la sélection de protéines a résulté en une signature protéique, confrontée au diagnostic anatomopathologique et qualifiée afin de contrôler les problématiques de sur-ajustement et de robustesse. Le dernier axe concerne l’évolution du cancer dans le cas des métastases hépatiques de cancers colorectaux traités par chimiothérapie (projet LiMet). L’hypothèse est que la résistance thérapeutique provient de l’hétérogénéité intra-tumorale ayant lieu à ces stades avancés et de l’implication différente du microenvironnement tumoral. Afin d’étudier ces divers éléments, plusieurs régions de la métastase sont décrites indépendamment. Les données de transcriptomique obtenues ont permis d’estimer la pluralité clonale, l’expression génique et la composition cellulaire. Leur étude spatiale au sein de chaque métastase, ainsi que la confrontation aux résultats obtenus sur les tumeurs primaires permettent une représentation spatiotemporelle de l’évolution tumorale, et proposer des pistes de mécanismes de résistance. Dans le cadre de cette étude, une procédure bioinformatique de filtrage des altérations obtenues par le séquençage ARN a été créé et ajustée sur deux jeux de données originaux. L’un dans le cadre de l’étude clinique et fonctionnelle de carcinomes rares du canal des glandes salivaires (projet SDC), l’autre lors de la sélection de marqueurs mutationnels signatures de la survie de patients atteints de leucémie dérivée des cellules dendritiques plasmacytoïdes (projet BPDCN). Les modèles spatiaux nécessaires au projet LiMet ont été expérimentés au préalable sur une étude preuve de concept ayant pour objectif de décrire l’hétérogénéité spatiale de caractéristiques mécaniques mesurées sur des tissus provenant de patients atteins d’un cancer colorectal (projet MeCoRAS). Conjointement à l’hypothèse du projet LiMet, un dernier projet annexe a été mené, se centrant sur l’étude in vitro de l’impact d’une mutation somatique sur la communication entre les cellules composant le microenvironnement tumoral et les cellules cancéreuses (projet KRAS). Celle-ci avait pour objectif l’analyse de données de protéomique issues de la culture cellulaire de fibroblastes exposés au secretum de cellules cancéreuses porteuses de mutations pour le gène KRAS différentes. Les outils d’analyse bioinformatique et biostatistique importent dans l’étude de pathologies humaines, et ceux à tous les stades : de l’analyse in vitro aux modélisations histologiques jusqu’aux études intégrant une dimension épidémiologique, omique ou spatiotemporelle. Leur plan méthodologique d’analyse et leur discussion impactent les résultats, leurs interprétations et les conclusions qui en découlent, donnant raison à l’importance de la communication entre les domaines scientifiques dans la recherche transversale actuelle