Thèse soutenue

L'inhibition du récepteur IGF1 amplifie les effets des médicaments anticancéreux par l'autophagie et les mécanismes immuno-dépendants
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Auteur / Autrice : Ailing Tian
Direction : Guido Kroemer
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 14/06/2022
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Métabolisme, cancer et immunité (Villejuif, Val-de-Marne)
référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
Jury : Président / Présidente : Filippo Rosselli
Examinateurs / Examinatrices : Didac Carmona-Gutierrez, Nicolas Dupont, Laurie Colombe Aude Menger, Véronique Baud
Rapporteurs / Rapporteuses : Didac Carmona-Gutierrez, Nicolas Dupont

Résumé

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Un certain nombre de produits végétaux naturels induisent l'autophagie et interviennent sur la durée de vie et la durée de vie dépendantes de l'autophagie dans des modèles de souris appropriés. Ici, nous avons identifié la picropodophylline (PPP) comme un inducteur non toxique du flux autophagique qui agit sur les cellules humaines et de souris in vitro, ainsi que sur les organes de souris in vivo. Mécaniquement, PPP inhibe IGF1R ainsi qu'en aval d'AKT, la cible mécaniste du complexe de rapamycine 1 (mTORC1), couplé à l'activation des facteurs de transcription pro-autophagiques EB (TFEB) et E3 (TFE3). Les cellules équipées d'un mutant AKT constitutivement actif n'ont pas réussi à activer l'autophagie. Le PPP a également stimulé l'activation répressible par AKT des trois bras de la réponse au stress déplié (UPR), y compris la phosphorylation dépendante de PERK du facteur d'initiation eucaryote 2α (eIF2α). L'inactivation de TFEB et / ou TFE3 a émoussé l'UPR tandis que l'inactivation de PERK ou le remplacement de eIF2α par un mutant non phosphorylable a réduit l'activation de TFEB / TFE3 et l'autophagie induite par PPP. Cela indique une diaphonie entre l'UPR et l'autophagie. Il convient de noter que l'administration de PPP à des souris a amélioré l'efficacité de la chimiothérapie immunogène et des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire en s'appuyant sur la libération d'ATP, la libération de HMGB1 et l'exposition CALR. Cet effet anticancéreux reposait sur une amélioration de la réponse immunitaire anticancéreuse dépendante des lymphocytes T et était perdu lors de la surexpression de CD39, de l'activation constitutive de l'AKT ou de la suppression du gène essentiel de l'autophagie Atg5 des cellules malignes. En conclusion, le PPP est un inducteur d'autophagie biodisponible et potentiellement utile qui justifie une caractérisation préclinique plus poussée.