modèle fidèle de réduction des systèmes biologiques discrets

faithful model reduction of discrete biological systems

• Auteur / Autrice : Albin Salazar
• Direction : Jérôme Feret
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Frontières du vivant
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 14/11/2023
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Frontières de l'innovation en recherche et éducation
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : DIENS - Département d'informatique de l'École normale supérieure
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : ANTIQUE
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Ecole normale supérieure
• Jury : Président / Présidente : Anna Niarakis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jérôme Feret, Tatjana Petrov, Marc Pouzet, Roberta Gori, Elisabeth Remy, François Fages, Loïc PAULEVé
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : François Fages, Loïc PAULEVé

Mots clés

Mots clés libres

Interprétation abstraite

Modélisation logique

Méthodes formelles

Réseaux de réaction stochastiques

Abstract interpretation

Logical modelling

Formal methods

Stochastic reaction networks

Résumé

Les paradigmes de modélisation pour la biologie des systèmes jouent un rôle important dans l'étude de la fonction orchestrée de divers systèmes biologiques. En outre, ils permettent d'étudier un système in-silico afin d'obtenir des informations mécanistiques à partir des trajectoires résultant du modèle. Un enjeu majeur pour dériver une représentation idéale pour un processus de système est de fixer le compromis descriptif entre entre la simplicité et la précision. D'une part, les modèles trop simples ont tendance à ne reproduire que les connaissances a priori. D'autre part, les modèles trop descriptifs donnent lieu à des comportements trop difficiles à analyser, voire à calculer. Dans les deux cas, l'acquisition de nouvelles connaissances est entravée. C'est pourquoi il est sans doute important, lors de la outils de mesurer l'impact de la sélection des modèles sur la capture des phénomènes biologiques, en particulier ceux qui peuvent être vérifiés. Dans ce manuscrit, nous présentons un cadre formel pour dériver automatiquement des modèles discrets de systèmes biologiques à partir de réseaux de réactions stochastiques. Pour ce faire, nous utilisons des techniques offertes par Abstract d'interprétation pour évaluer les comportements résultant des modèles logiques, un outil de modélisation populaire en biologie des systèmes. Malgré le succès des modèles logiques pour résumer les observations expérimentales et prédire les propriétés locales du système, leurs hypothèses de modélisation sous-jacentes restent souvent implicites. Au lieu de cela, les modèles à gros grains que nous obtenons traitent de tous les comportements de la sémantique stochastique des réseaux de réaction initiaux, qui est explicitement définie. Plus précisément, l'espace d'état du réactionnel est divisé en régions abstraites et les transitions non déterministes entre les régions abstraites sont dérivées de manière conservatrice. En outre, nous récupérons les probabilités de transitions du réseau réactionnel de référence, de sorte que les limites du réseau réactionnel non déterministe sont calculées de manière conservatrice. Il est important de souligner que nous pouvons utiliser ce cadre pour évaluer, par le biais du modèle formellement dérivé, les comportements du modèle logique qui l'accompagne. En d'autres termes, le travail établi dans cette thèse ouvre une voie pour évaluer les modèles qui sont naturellement discrets, tout en ouvrant la voie à l'établissement de techniques de réduction de modèles plus efficaces pour les systèmes de réaction.

Modeling paradigms for Systems Biology plays an important role in investigating the orchestrated function of various biological systems. Additionally, they permit one to study a system in-silico in order to gain mechanistic insights from the trajectories resulting from the model. A common battle to derive an ideal representation for a system process is the descriptive trade-off between the simplicity and accuracy. On one hand, too simple models are prone to reproduce only a priori knowledge. On the other hand, too descriptive models result in behaviors too difficult to parse, or even yet compute. In both cases, gaining new insights is hampered. Thus, it is arguably important in generating tools to measure the impact model selection has in capturing biological phenomena, especially those which can be verified. In this manuscript, we report a formal framework to automatically derive discrete models of biological systems from stochastic reaction networks. To do so, we utilize techniques offered by Abstract Interpretation (AI) to assess the behaviors resulting from logical models, a popular Systems Biology modeling tool. Albeit the success of logical models in recapitulating experimental observations and predicting local system properties, their underlying modeling assumptions are often kept implicit. Instead, the coarse-grain models that we obtain deal with all the behaviors of the stochastic semantics of the initial reaction networks, which is explicitly defined. More precisely, the state space of the reaction network is split into abstract regions and non-deterministic transitions between abstract regions are derived conservatively. Also, we recover the probabilities of transitions from the reference reaction network, so that bounds to the probability of unlikely behaviors can be computed. Importantly, we emphasize how one can use this framework to assess, via the formally derived model, the behaviors of the accompanying logical model of each reaction system. Namely, the work established in this thesis bares an avenue to assess those models which are naturally discrete, while also paving a path towards establishing more efficient model reduction techniques for stochastic, combinatorial systems.