DESIGN, SYNTHÈSE ET ÉVALUATION BIOLOGIQUE DE NOUVEAUX AGENTS CYTOTOXIQUES APPARENTÉS À LA COMBRÉTASTATINE A-4

par Yunxin Yao

Projet de thèse en Chimie thérapeutique

Sous la direction de Olivier Provot.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay , dans le cadre de École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Biomolécules : Conception, Isolement et Synthèse (laboratoire) et de Faculté de pharmacie (référent) depuis le 30-09-2019 .


  • Résumé

    Le projet de thèse proposé concerne le design, la synthèse et l'évaluation biologique de nouveaux agents cytotoxiques apparentés à la Combrétastatine A-4 (CA-4). Cette molécule naturelle issue d'un arbuste sud-africain s'est révélée être un agent cytotoxique à un niveau nanomaolaire qui agit en se fixant à la béta-tubuline des cellules endothéliales. Si son mode d'action n'est pas totalement élucidé, la CA-4 agit en tant qu'agent anti-vasculaire, en se fixant à la tubuline des néo-vaisseaux tumoraux ce qui entraîne une destruction de ceux-ci en donc in fine conduit à l'asphyxie de la tumeur et à sa totale nécrose. Sa prodrogue hydrosoluble (CA4P) est désormais utilisée en Europe et aux USA en 2016 dans le traitement des cancers pour lesquels il n'existe pas de thérapies efficaces comme les tumeurs neuro-endocrines et le glioblastome. Bien qu'efficace en clinique , la CA4P est peu stable du fait de sa constitution chimique et s'isomérise en stilbène trans inactif et est à l'origine de très nombreux effets indésirables (cardio- et neurotoxiques) et se métabolise rapidement. Nous avons résolu en 2009 le problème de stabilité en découvrant l'isoCA-4, un isomère non naturel très stable de la CA-4 qui possède les mêmes activités biologiques que le produit naturel utilisé en thérapie. En 2014, après une étude de relations structure-activité sur l'un des 2 cycles de l'isoCA-4 (cycle A), nous avons montré que le 'traditionnel' cycle A de type triméthoxyphényle peut être remplacé avantageusement par un hétérocycle de type quinazoline ou quinoléine pour conduire à des agents cytotoxiques comparables à la CA-4 mais dépourvus de cardiotoxicité. Dans le projet de thèse proposé, nous souhaitons étudier et modifier le cycle B de ces molécules pour améliorer la cytotoxicité et la stabilité plasmatique au travers d'hétérocycles convenablement appropriés. Ces hétérocycles seront choisis après des études de docking moléculaire et la synthèse des molécules cibles se fera via des réactions métallocatalysées ou par SnAr. En fonction des résultats biologiques, les synthèses seront affinées pour produire des hits cytotoxiques à un niveau picomolaire. Des tests de sécurité cardiaque feront l'objet d'études sur quelques têtes de série qui seront aussi inclues dans des nanoparticules de squalène pour améliorer l'efficacité in vivo de ces nouveaux composés.

  • Titre traduit

    Design, Synthesis and Biological Evaluation of Potent Novel Cytotoxic agent related to Combretastatin A-4


  • Résumé

    The proposed thesis project concerns the design, synthesis and biological evaluation of novel cytotoxic agents, related to Combretastatin A-4 (CA-4). This natural molecule isolated from a South African shrub has been shown to be a cytotoxic agent at a nanomolar level that acts by binding to beta-tubulin. If its mode of action is not fully understood, CA-4 acts as an anti-vascular agent which binds to the tubulin of tumor vessels which leads to their destruction and in fine leads to tumor asphyxia and a total necrosis. Its water-soluble prodrug (CA4P) is now used in Europe and the USA in 2016 against cancers for which there are no effective treatments such as neuroendocrine tumors and glioblastoma. Although effective in therapy, CA4P is unstable due to its chemical constitution and isomerizes to transinactive stilbene, causes many adverse effects (cardio and neurotoxic) and quickly metabolizes. We solved the stability problem in 2009 by discovering isoCA-4, a very stable isomer of CA-4 which has the same activities as the natural product used in therapy. In 2014, after a structure-activity relationships study on one of the 2 aromatic rings of isoCA-4 (A-ring), we demonstrated for the first time that the 'traditional' A-ring ( trimethoxyphenyl) can be avantageously replaced by a heterocycle of type quinazoline or quinoline to lead to cytotoxic agents comparable to CA-4 having no cardiotoxic side-effects. In this thesis project, we now wish to study and modify the B-ring of these molecules in order to improve their cytotoxicity through appropriately selected heterocycles and awhich could also improve their plasmatic stability. The appropriate heterocycles will be chosen after molecular docking studies and the synthesis of the target molecules will be achieve via metallo-catalyzed reactions or by SnAr. Depending on the biological results, the syntheses will be refined to produce cytotoxic hits at a picomolar level. Cardiac safety tests will be carried out on bests molecules that will also be vectorized in nanoparticles of squalene to improve their in vivo efficacy as we previously demonstrated with isoCA-4.