Etude des mécanismes de l'alloimmunisation anti-HLA de Classe I dans les polytransfusions plaquettaires

Study of the anti-HLA Class I alloimmunization mechanisms in platelet polytransfusion

• Auteur / Autrice : Mehdi Khelfa
• Direction : France Pirenne
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 18/09/2023
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Equipe PIRENNE - Transfusion et maladies du globule rouge
• Jury : Président / Présidente : José Cohen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : France Pirenne, Blandine Maitre, Benoît Vingert, Fabrice Cognasse, Julien Cherfils-vicini
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Blandine Maitre, Fabrice Cognasse

Mots clés

Mots clés libres

Alloimmunisation

Plaquettes

Réponse anti-HLA

Alloimmunization

Platelets

Anti-HLA response

Résumé

Les hémopathies malignes sont des désordres hématologiques à l’incidence croissante. Elles constituent un véritable problème de santé publique avec un pronostic souvent défavorable. En raison du traitement chimiothérapique aplasiant, les patients nécessitent de nombreuses transfusions régulières de globules rouges et de plaquettes. Le plus grand risque immunologique de ces transfusions est l’allo-immunisation post-transfusionnelle, le plus souvent dirigée contre les molécules HLA de classe I portées par les plaquettes. Les mécanismes menant à l’induction ou non de cette réponse sont méconnus. De plus, identifier ces mécanismes pourrait permettre une meilleure compréhension de l’implication de la réponse allo-immune dans le traitement des hémopathies malignes dans le spectre actuel des immunothérapies anti-cancer. En effet, le statut d’allo-immunisation et donc la capacité du patient à induire une réponse adaptative est souvent négligée dans le traitement des hémopathies malignes. Cette donnée peut pourtant être centrale dans le choix des éléments à cibler. Mes travaux de thèse se sont portés ainsi sur l’étude des lymphocytes T CD4+ (LT CD4+) dans le sang périphérique de patients atteints (allo-immunisés et non allo-immunisés) de leucémie aiguë myéloïde (LAM), une des hémopathies malignes les plus répandues. Nous montrons qu’il existe dans la LAM deux groupes immunitaires de patients fondamentalement différents, corrélés à leur staut d’allo-immunisation. Nous avons identifié des différences phénotypiques importantes au sein des LT CD4+ entre ces groupes, différences se reflétant sur les différentes sous-populations lymphocytaires notamment les LT follicular helper (Tfh) circulants ainsi que les LT régulateurs (Tregs). En effet, nous avons identifié des caractéristiques d’activation communes chez les patients allo-immunisés, avec une surexpression de marqueurs d’activation précoce, de récepteurs Toll-Like et une augmentation du nombre de Tfh circulants. Les patients non allo-immunisés présentent quant à eux davantage de caractéristiques d’épuisement lymphocytaire, ainsi qu’un plus grand nombre et une fonction plus élevée des Tregs. Ces Tregs hypersuppressifs peuvent être à l’origine de l’absence de réponse anti-plaquettaire chez ces patients. Cependant, ces cellules peuvent être aussi associées à la progression tumorale et à une mauvaise réponse au traitement. L’ensemble de mes travaux montrent donc que ces groupes de patients doivent être pris en charge différemment dans le cadre de la prescription d’immunothérapies, notamment si les Tregs sont visés. Cibler de façon différentielle les éléments immunologiques identifiés selon les groupes de patients constitue donc une piste importante pour restaurer la fonction anti-tumorale des LT effecteurs et améliorer la vie des patients. Les Tregs étant impliqués dans la tolérance des greffes de cellules souches hématopoïétiques, ces données peuvent aussi avoir un impact dans la compréhension des maladies associées à la greffe.

Hematological malignancies are hematological disorders with a growing incidence. They constitute a significant public health problem with an often unfavorable prognosis. Due to the aplastic chemotherapy treatment, patients require numerous regular transfusions of red blood cells and platelets. The greatest immunological risk of these transfusions is post-transfusion alloimmunization, most often directed against HLA class I molecules carried by platelets. The mechanisms leading to the induction or not of this response are unknown. Moreover, identifying these mechanisms could allow a better understanding of the involvement of the alloimmune response in the treatment of hematological malignancies in the current spectrum of anti-cancer immunotherapies. Indeed, the alloimmunization status and thus the capacity of the patient to induce an adaptive response is often neglected in the treatment of hematological malignancies. However, this data can be central in the choice of the elements to be targeted. My thesis work focused on the study of CD4+ T lymphocytes (CD4+ TLs) in the peripheral blood of patients suffering from acute myeloid leukemia (AML), one of the most common hematological malignancies. We show that there are two fundamentally different immune groups of patients in AML, correlated with their alloimmunization status. We have identified important phenotypic differences in CD4+ TLs between these groups, which are reflected in the different lymphocyte subpopulations including circulating follicular helper TLs (Tfh) and regulatory TLs (Tregs). Indeed, we identified common activation characteristics in alloimmunized patients, with an overexpression of early activation markers, Toll-Like receptors and an increase in the numbers of circulating Tfh. Non-alloimmunized patients, on the other hand, have more features of lymphocyte exhaustion, as well as greater numbers and higher function of Tregs. These hypersuppressive Tregs may be responsible for the lack of anti-platelet response in these patients. However, these cells may also be associated with tumor progression and poor response to therapy. All my work shows that these groups of patients must be managed differently when prescribing immunotherapies, especially if Tregs are targeted. Differentially targeting the identified immunological elements according to patient groups is therefore an important lead to restore the anti-tumor function of effector TLs and to improve patients' lives. As Tregs are involved in the tolerance of hematopoietic stem cell transplants, these data may also have an impact on the understanding of transplant-related diseases.