Définition d'une nouvelle stratégie thérapeutique contre la résistance adaptative aux taxanes dans le cancer de la prostate : caractérisation moléculaire et cellulaire de la protéine peptidyl prolyl isomérase FKBP7

par Luce Dreno

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Anne Chauchereau et de Ewen Lescop.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé , en partenariat avec Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie (laboratoire) , Résistance adaptative aux thérapies anti-cancéreuses (equipe de recherche) et de Faculté de médecine (référent) depuis le 01-10-2019 .


  • Résumé

    Le cancer de la prostate est le second cancer le plus fréquent chez les hommes dans le monde. Malgré le développement de nouveaux traitements au cours de ces cinq dernières années, les chimiothérapies à base de taxanes, docetaxel et cabazitaxel, restent des traitements de référence dans la prise en charge des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Cependant, des résistances primaires et acquises émergent chez environ la moitié des patients. Le rôle de la protéine chaperonne FKBP7 du réticulum endoplasmique dans le mécanisme de résistance au docetaxel et la régulation par FKBP7 de l'initiation de la traduction ont récemment été décrits au laboratoire. Les protéines FKBPs possèdent une activité peptidyl prolyl cis-trans isomérase (PPIase) qui catalyse le repliement des protéines. En outre, elles peuvent agir en tant que co-récepteur pour l'immunosuppresseur naturel FK506 et pour la Rapamycine. Les FKBPs se caractérisent par des fonctions très variées et sont impliquées dans plusieurs pathologies, dont le cancer. Cependant, le rôle des FKBPs du réticulum endoplasmique, et en particulier celui de la protéine FKBP7, est encore très mal connu. A partir d'expériences de biochimie, de biologie cellulaire et de biologie structurale, l'objectif de cette thèse est de décrypter la voie FKBP7/eIF4F au niveau moléculaire dans le but de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur l'inhibition spécifique de FKBP7.

  • Titre traduit

    Definition of a novel therapeutic strategy overcoming adaptative resistance to taxanes in prostate cancer: molecular and cellular characterization of the peptidyl prolyl-isomerase FKBP7


  • Résumé

    Prostate cancer is the second most common malignancy among men worldwide. Beside approval of new therapies in the last five years, taxane-based chemotherapies, docetaxel and cabazitaxel remain key treatments for metastatic castration resistant prostate cancer. However, primary and acquired resistance to taxanes still emerged in about half of patients. The role of the chaperone protein FKBP7 from the endoplasmic reticulum in the mechanism of docetaxel resistance and the regulation by FKBP7 of translational initiation have recently been described in the laboratory. FKBPs exhibit peptidyl-prolyl cis/trans isomerase (PPIase) activity that catalyzes protein folding. In addition, they can act as a co-receptor for the natural immunosuppressive drug FK506 and for Rapamycin. FKBPs have a wide variety of functions and are involved in many pathologies, including cancer. However, the role of the endoplasmic reticulum FKBPs and in particular that of FKBP7 is still poorly understood. From experiments in biochemistry, cell biology and structural biology, the aim of this thesis is to decipher the FKBP7/eIF4F pathway at the molecular level in order to propose new therapeutic strategies based on the specific inhibition of FKBP7.