Effet d'un défaut du système de réparation des mésappariements sur l'occurrence des métastases modélisé dans un modèle murin syngénique
Auteur / Autrice : | Pierre Laplante |
Direction : | Patricia Kannouche, Sergey Nikolaev |
Type : | Projet de thèse |
Discipline(s) : | Sciences du Cancer |
Date : | Inscription en doctorat le 01/10/2019 |
Etablissement(s) : | université Paris-Saclay |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Intégrité du Génome et Cancers |
Equipe de recherche : Genome Integrity, Immune Response and Cancer | |
Référent : Faculté de médecine | |
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....) |
Mots clés
Résumé
Chez l'homme, le cancer de la peau est largement associé à l'exposition aux rayons ultraviolets (UV). Les UV de faible longueurs d'onde engendrent des lésions volumineuses sur l'ADN des cellules de la peau. Les lésions UV, dont la majorité sont des CPD et 6-4PP, sont reconnues et éliminées par le système de réparation de l'ADN par excision de nucléotide (NER). Cependant, une fraction des lésions UV peut échapper à cette réparation et rester jusqu'au moment où la cellule entre en phase S du cycle cellulaire. Dans ce cas, les lésions volumineuses interfèrent avec la progression de la fourche de réplication et sont franchies par ADN polymérases mutagènes appelées polymérases translésionnelles (TLS). Les TLS polymérases peuvent incorporer un nucléotide non complémentaire dans le nouveau brin d'ADN opposé à la lésion volumineuse, entraînant une mutation dans le génome. De telles mutations, lorsqu'elles se produisent dans les oncogènes ou des gènes suppresseurs de tumeur, peuvent conduire à l'oncogenèse. Le xeroderma pigmentosum (XP) est une maladie génétique familiale rare associée à un risque de cancer de la peau multiplié par 1 000 (Bradford et al, 2011). On connaît 8 sous-groupes de XP, dont 7 dus à une inactivation des protéines du NER. Le sous-groupe XP variant (XPV) est dû à une mutation de l'ADN polymerase eta (Pol eta) qui est une TLS polymérase capable de franchir efficacement certaines lésions UV de façon fidèle. On soupçonne que, dans les cancers de la peau de patients XPV, d'autres polymérases TLS franchissent les lésions UV de façon mutagène, ce qui peut entraîner une augmentation des mutations somatiques. On sait que plusieurs TLS polymérases, telles que POLK, POLI, POLZ et POLQ, contribuent au franchissement de lésions UV, mais on ne sait pas exactement lesquelles d'entre elles remplacent Pol eta dans les tumeurs XPV (Ohkumo et al., 2006; Lange et al., 2006 ; 2011; Yoon et al. 2019). Il existe plusieurs hypothèses qui expliqueraient l'augmentation du risque de cancer de la peau chez les patients XPV, notamment (i) la nature « error-prone » des polymérases qui répliquent l'ADN endommagé par les UV conduisant à des taux élevés de mutations et (ii) un franchissement inefficace des lésions UV par les autres TLS polymérases conduisant à l'effondrement de la fourche de réplication et générant de l'instabilité génomique. Dans ce projet de thèse, l'objectif est d'étudier la contribution de Pol eta et des autres TLS polymérases à l'acquisition de mutations somatiques dues aux lésions UV dans le cancer de la peau. Afin de répondre à cette question importante du point de vue clinique, biologique et génétique, nous proposons d'étudier la mutagenèse induite par les UV dans des systèmes cellulaires plus ou moins inactivés pour les différentes TLS polymérases. Jusqu'à présent, le mécanisme exact d'induction de mutations suite à une exposition aux UV n'était pas complètement compris dans les tumeurs XPV en particulier, mais également dans les cancers sporadiques de la peau de la population générale. Nous pensons que cette étude mettra en lumière le rôle des différentes TLS polymérases dans la mutagénèse UV-induite, ce qui pourrait améliorer les stratégies de traitement de cancers cutanés.