Rôle des longs ARN non codants dans la reprogrammation métabolique et la chimiorésistance du cancer du sein

Role of the long non-coding RNA in metabolic reprogramming and chemoresistance in breast cancer

• Auteur / Autrice : Charlotte Orré
• Direction : Delphine Mirebeau Prunier, Valérie Desquiret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 19/10/2022
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : Biologie-Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mitovasc (Angers)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Mitolab (Pathophysiologie mitochondriale) (Angers)
• Jury : Président / Présidente : Pascal Reynier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-François Dumas
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Alice Carrier, Philippe Marchetti

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

ARN long non codant

Mitochondries

Résistance aux médicaments

Chimiothérapie anticancéreuse

Cancer du sein

Mots clés libres

Chimiorésistance

Reprogrammation du métabolisme

Longs ARN non codant

Breast cancer

Chemoresistance

Metabolic reprogramming

Mitochondria

Long non-coding RNA

Résumé

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme et, malgré une détection plus précoce et une meilleure prise en charge, la rechute tumorale et la chimiorésistance restent des problèmes majeurs pour ces patients. Il existe dans les cellules cancéreuses de profondes modifications du métabolisme et notamment du fonctionnement mitochondrial. Cette plasticité métabolique pourrait permettre aux cellules de s’adapter aux conditions de stress induit par la chimiothérapie et de survivre à ce traitement. Tous les acteurs impliqués dans ce phénomène sont encore largement inconnus. Dans ce travail de thèse nous nous sommes intéressés au rôle des longs ARN non codants (lncRNA) dans la réorientation métabolique des cellules de cancer du sein résistantes à la doxorubicine et dans la chimiorésistance. L’étude des lncRNA différentiellement exprimés entre les cellules de cancer du sein sensibles (MCF-7) et résistantes (MCF-7dox) à la doxorubicine nous a permis de sélectionner les lncRNA SAMMSON et SNHG3 comme molécules d’interêt. Nos résultats montrent que l’inhibition de leur expression par siRNA module la réorientation glycolytique des cellules MCF-7dox. En particulier, l’inhibition de SAMMSON améliore le métabolisme oxydatif en ciblant le complexe I de la chaîne respiratoire et permet de diminuer la chimiorésistance. Les mécanismes reliant les effets métaboliques et anti-prolifératifs de l’inhibition de SAMMSON restent à élucider. L’identification et l’étude du rôle des lncRNA impliqués dans le métabolisme et la chimiorésistance pourraient permettre non seulement d’améliorer la compréhension des mécanismes de chimiorésistance dans le cancer du sein mais également de mettre en évidence des biomarqueurs permettant de prédire la réponse au traitement et à plus long terme d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant ces molécules.

Breast cancer is the most common cancer in women and, despite improvements in treatment strategies for these cancers, tumor relapse and chemoresistance remain major problems in the outcome of patients. Cancer cells endure deep alterations of the energy metabolism especially of mitochondrial function. This metabolic plasticity may enable cancer cells to adapt to the stress conditions induced by chemotherapy and to survive. All the mechanisms and actors involved in this phenomenon are still largely unknown. In the present work, we have focused on the role of the long non-coding RNAs (lncRNAs) in the metabolic reorientation of doxorubicin-resistant breast cancer cells. The expression profile of lncRNAs from doxorubicin-sensitive (MCF-7) and doxorubicin-resistant (MCF 7dox) breast cancer cells enabled us to select SAMMSON and SNHG3 as lncRNA of particular interest. Our results show that the inhibition of their expression in resistant cells modulates the metabolic reprogramming of MCF-7dox cells. In particular, SAMMSON inhibition stimulates mitochondrial metabolism by targeting complex I of the respiratory chain and decrease chemoresistance. The mechanisms linking metabolic and antiproliferative effects of SAMMSON inhibition remain to be determined. The identification and the study of lncRNAs linking metabolism and chemoresistance in breast cancer could improve the understanding of chemoresistance mechanisms, identify biomarkers to predict the response to treatment and in the long term, consider new therapeutic strategies targeting these molecules.