Thèse en cours

Amélioration de l’immunothérapie à base de Natural Killer (NK) : combinaison avec des anticorps monoclonaux modifiés.

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Triangle exclamation pleinLa soutenance a eu lieu le 20/12/2023. Le document qui a justifié du diplôme est en cours de traitement par l'établissement de soutenance.
Auteur / Autrice : Michaël Constantinides
Direction : Martin Villalba-gonzalezGuillaume Cartron
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Inscription en doctorat le
Soutenance le 20/12/2023
Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRMB - Cellule souches, plasticité cellulaire, régénération tissulaire et immunothérapie des maladies inflammatoires
Equipe de recherche : Lymphocytes differentiation, tolerance and metabolism : basis for immunotherapy.
Jury : Président / Présidente : Marina Deschamps
Examinateurs / Examinatrices : Martin Villalba-gonzalez, Guillaume Cartron, Bruno Robert, Valérie Gouilleux-gruart, Laurie Lajoie
Rapporteurs / Rapporteuses : Valérie Gouilleux-gruart, Marina Deschamps

Résumé

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Les cancers, qui sont parmi les principales causes de mortalité de par le monde, notamment dans les pays développés, ont longtemps été considérés comme une sentence de mort, à plus ou moins long terme. Il en est maintenant tout autrement grâce au travail de générations de chercheurs et médecins qui ont consacré leur carrière, voire leur vie à comprendre les mécanismes de ces maladies ainsi qu’à développer différentes approches thérapeutiques visant à améliorer la prise en charge des patients. L’avènement des anticorps monoclonaux a été à l’origine d’une révolution dans ce domaine, notamment en hématologie. Ces produits, dont l’action se base en partie sur des mécanismes faisant appel au système immunitaire des patient sont maintenant des outils majeurs des stratégies thérapeutiques utilisées par les cliniciens. Cependant, suite à de nombreuses avancées scientifiques, il est apparu que le système immunitaire des patients atteints de cancer peut présenter des dysfonctions importantes, diminuant l’efficacité des traitements utilisés. Sont alors apparues des stratégies visant à renforcer l’action du système immunitaire des patients, par l’utilisation d’anticorps monoclonaux ou d’effecteurs cellulaires supplémentaires aux patients puis d’optimiser l’association entre ces traitements. C’est dans ce cadre que s’inscrit le travail de recherche rapporté dans ce document. Ce document présente des résultats originaux de recherche permettant entre autres la rédaction de plusieurs articles de recherche publiés, soumis ou en cours de finalisation d’écriture, s’intéressant au potentiel des cellules tueuses naturelles (cellules NK) dans la lutte antitumorale et des mécanismes permettant de comprendre et d’améliorer ce potentiel. Ces travaux évaluent notamment l’intérêt d’utiliser des anticorps porteurs de modifications de séquence de leurs fragment cristallisable (Fc) leur conférant une plus grande affinité pour les récepteurs des effecteurs cellulaires afin d’augmenter le potentiel de cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC) reposant sur les NK. Ce travail montre notamment que bien qu’il puisse y avoir un intérêt à utiliser de tels anticorps dans des stratégies classiques, leur intérêt majeur semble être de pouvoir être placés de manière robuste sur des cellules NK, leur conférant une spécificité sans modification génétique, ce qui représente une alternative versatile aux stratégies de CAR-NK actuellement en développement. Ce document aborde également la possibilité d’utiliser ces anticorps à l’affinité augmentée vis-à-vis des récepteurs des Fc en combinaison avec des NK dont des antigènes cibles potentiels auraient été masqués à l’aide d’anticorps modifiés à l’inverse pour abroger toute affinité aux récepteurs des Fc exprimés par les NK. Cela afin de réduire la mortalité fratricide entre NK. Ce travail met également en lumière, pour la première fois, l’impact du polymorphisme du CD16a sur le risque de développement de myélome multiple. Ce travail propose aussi de nouvelles approches d’évaluation de la toxicité d’un traitement sur des populations cellulaires précises, par cytométrie en flux. Enfin, ce travail est à remettre dans un contexte global de recherche se proposant d’améliorer les stratégies de thérapies cellulaires à base de NK, comme le montre les différents travaux réalisés par notre équipe et nos collaborateurs au travers de différentes publications auxquelles j’ai participé et qui sont également présentés.