Subversion des sous-types de cellules dendritiques (DCs) BDCA1+/cDC2s, BDCA2+/pDCs et BDCA3+/cDC1s en contexte de mélanome et impact clinique – focus sur les récepteurs lectine de type C (CLR)

par Eleonora Sosa cuevas

Projet de thèse en Virologie - Microbiologie - Immunologie

Sous la direction de Caroline Aspord.

Thèses en préparation à l'Université Grenoble Alpes , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec IAB : Epigenetics, Environment, Cell Plasticity, Cancer (UGA / Inserm U1209 / CNRS UMR 5309) (laboratoire) et de HAINAUT - Epigenetics, Immunity, Metabolism, Cell Signaling & Cancer (equipe de recherche) depuis le 01-10-2019 .


  • Résumé

    La compréhension des mécanismes de subversion de l'immunité par les tumeurs est cruciale pour élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques et améliorer la prise en charge clinique des cancers, qui reste un défi aux stades avancés. Le mélanome réussit à échapper au contrôle immunitaire, mais les bases de cette subversion ne sont pas encore complètement élucidées. Les cellules dendritiques (DCs) sont des acteurs cruciaux de l'induction de réponses immunitaires anti-tumorales, mais leur plasticité peut être exploitée par les tumeurs pour favoriser leur progression. Il existe 3 principaux sous-types de DCs: cDC2 / BDCA1, pDC / BDCA2 et cDC1 / BDCA3. Nous avons démontré que l'accumulation de pDCs dans le mélanome entraînait un mauvais pronostic et induisait des réponses régulatrices et Th2, ainsi qu'une activation défectueuse des cellules NK et des lymphocytes T. Les cellules cDC1 / BDCA3 +, malgré leur fort potentiel, n'ont toujours pas été explorées dans le mélanome. Les points de contrôle immunitaires sur les DCs et les effecteurs jouent un rôle essentiel dans l'orientation du type de réponse et dans l'évasion immunitaire. L'expression aberrante de glycanes sur les cellules tumorales peut également détourner le système immunitaire par le biais de récepteurs de liaison aux glycanes, tels que les récepteurs lectine de type C (CLR) sur les DCs, et ont récemment été considérés comme des nouveaux points de contrôle immunitaire dans le cancer. Les DCs représentent donc des cibles et des vecteurs puissants pour restaurer des réponses immunitaires anti-tumorales efficaces, et la compréhension de leur subversion dans le cancer est prometteuse pour définir de nouvelles stratégies pour obtenir de meilleurs résultats cliniques. Ce projet porte sur la caractérisation des propriétés phénotypiques et fonctionnelles des cellules dendritiques cDC2 / BDCA1 +, BDCA2 + / pDC et cDC1 / BDCA3 + dans le sang et la tumeur des patients atteints de mélanome, en particulier la détermination de l'expression des CLR. Nous évaluerons la fréquence, l'état d'activation basal et l'expression des CLR, la fonctionnalité des 3 sous-types de DC et leur capacité à dialoguer avec les effecteurs anti-tumoraux (cellules T, NK, iNKT). Nous définirons la pertinence clinique des résultats et leur impact sur la progression tumorale. Ces connaissances permettront de concevoir de nouvelles stratégies immunothérapeutiques basées sur la réversion du dysfonctionnement des DCs.

  • Titre traduit

    Immuno-subversion of BDCA1+/cDC2s, BDCA2+/pDCs and BDCA3+/cDC1s dendritic cell (DC) subsets in the context of melanoma and impact on clinical outcome – focus on C-type lectin receptors (CLR)


  • Résumé

    The understanding of the mechanisms of subversion of immunity by tumors is crucial to elaborate new therapeutic strategies and improve the clinical management of cancer, which still remains a challenge at advanced stages. Melanoma succeeds to escape immune control, but the bases of this subversion are not yet fully elucidated. Dendritic cells (DCs) are crucial actors in anti-tumor immune responses induction, but their high plasticity can be exploited by tumors to favor their progression. There are 3 major subsets of DCs: cDC2/BDCA1, pDC/BDCA2 and cDC1/BDCA3. We demonstrated that accumulation of pDCs within melanoma led to bad prognosis, and elicited regulatory and Th2 responses, together with defective activation of NK and T cells. The cDC1/BDCA3+ DCs, despite their high potential, have still not been explored in melanoma. Immune checkpoint molecules on DCs and effectors are critical in orientating the type of the responses and driving tumor immune evasion. Aberrant glycan expression on tumor cells can also hijack the immune system through glycan-binding receptors, such as C-type lectin receptors (CLR) on DCs, and have recently been considered as novel immune checkpoints in cancer. DCs represent therefore potent targets and vectors to restore efficient anti-tumor immune responses, and the understanding of their subversion in cancer is a promising way to achieve better clinical outcomes. This project focuses on the characterization of the phenotypic and functional features of cDC2/BDCA1+, BDCA2+/pDCs, and cDC1/BDCA3+ within PBMC and tumor-infiltrating cells of melanoma patients, especially focusing on CLR expression. We will evaluate the frequency, basal activation status and CLR expression, assess the functionality of the 3 DC subsets and their ability to cross-talk with anti-tumor effectors (T, NK, iNKT cells). We will define the clinical relevance of the findings and their impact on tumor progression and clinical outcome. Such knowledge will allow designing novel immunotherapeutic strategies based on the reversion of the dysfunction of DCs. This project will have major scientific and clinical impacts: 1) understanding the mechanisms of melanoma escape from immune control, 2) elaboration of new therapeutic strategies to restore efficient anti-tumor immunity, and 3) identification of prognosis factors of tumor progression.