Etude de la résistance dans le Lymphome à Cellules du Manteau : rôle des voies NFkB dépendantes d’anomalies génomiques et du microenvironnement
Auteur / Autrice : | Salomé Decombis |
Direction : | Catherine Pellat-Deceunynck, David Chiron |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie médecine santé |
Date : | Soutenance le 09/03/2023 |
Etablissement(s) : | Nantes Université |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Nantes) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers |
Jury : | Président / Présidente : Nicolas Bidère |
Examinateurs / Examinatrices : Christelle Vincent | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Hérault, Mary Poupot |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Le Lymphome à Cellules du Manteau (LCM) est un lymphome non hodgkinien rare, agressif et de mauvais pronostic. Malgré des progrès thérapeutiques ces dernières années, les patients rechutent systématiquement. Les nouvelles technologies haut débit dites ‘omiques’ ont permis d’identifier les anomalies intrinsèques à la cellule tumorale définissant la carte d’identité de ce Lymphome. D’autre part, plusieurs travaux ont mis en évidence un rôle majeur du microenvironnement démontrant la nécessité de considérer la tumeur comme un écosystème. Ainsi, des études récentes ont confirmé le rôle majeur du microenvironnement dans le soutien de la survie, la prolifération et la chimiorésistance des cellules de LCM. Au cours de mon doctorat, j’ai tout d’abord étudié les interactions et le dialogue soluble entre les cellules de LCM, les lymphocytes T et les macrophages au sein de la niche tumorale. Ce premier projet, basé sur des techniques de cocultures de cellules primaires et d’immunohistochimie, a mis en avant le rôle protumoral de l’axe IL32/BAFF contrôlé par la voie NFkB2. J’ai également participé à un projet de recherche des déterminants de la réponse aux traitements ciblant CD20/BCL2/ BTK. Dans cette deuxième étude, en intégrant des analyses génomiques, transcriptomiques à la résolution de la cellule unique et fonctionnelles, j’ai démontré le rôle central de la signalisation CARD11/NFkB1/BCL2A1 dans la résistance. Enfin, l’étude de ces anomalies d’origines génomiques et microenvironnementales m’a permis de proposer des stratégies thérapeutiques alternatives basées sur les mécanismes de résistance et ciblant les protéines MALT1 et NIK, toutes deux impliquées dans la signalisation NFkB.