Thèse soutenue

Rôle de variants génétiques rares d’ANGPTL6 et de CTSO dans la formation des anévrismes intracrâniens
FR  |  
EN
Accès à la thèse
Auteur / Autrice : Milène Fréneau
Direction : Gervaise LoirandAnne-Clémence Vion
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie humaine
Date : Soutenance le 08/03/2023
Etablissement(s) : Nantes Université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : L'Unité de Recherche de l'Institut du Thorax (Nantes)
Jury : Président / Présidente : Romain Bourcier
Examinateurs / Examinatrices : Anne Joutel, Patrick Lacolley
Rapporteurs / Rapporteuses : Anne Joutel, Patrick Lacolley

Mots clés

FR  |  
EN

Résumé

FR  |  
EN

L’anévrisme intracrânien (AIC) est une dilatation locale des artères cérébrales. Sa rupture provoque une hémorragie méningée mortelle dans 40% des cas et mène à des handicaps sévères chez la moitié des survivants. L’AIC touche 3% de la population générale et les formes familiales représentent 10% des cas. Par une approche de séquençage d’exome dans des formes familiales d’AIC, notre laboratoire a identifié deux gènes dans lesquels des variants rares étaient présents chez les membres atteints : ANGPTL6 et CTSO, variants prédits comme dommageables pour leur fonction. Ces gènes codent respectivement pour l’angiopoiétine-like 6 (ANGPTL6) et la cathepsine O (CTSO). ANGPTL6 est une glycoprotéine circulante sécrétée par le foie et a un rôle dans l’angiogenèse développementale, le variant identifié Δ-ANGPTL6 empêche sa sécrétion. CTSO est une protéase à cystéine dont le substrat est inconnu, mais d’autres cathepsines sont connues pour être impliquées dans le remodelage vasculaire et surexprimées dans l’AIC. L’objectif de cette étude est d’identifier le rôle de ces deux protéines dans les artères et dans la formation des AIC. La génération d’un modèle de souris exprimant le variant Δ-ANGPTL6 ainsi que des analyses in vitro dans les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) ont permis de montrer que les souris mutées présentent une dysfonction endothéliale, des dilatations focales des artères cérébrales ainsi qu’une angiogenèse altérée par un retard de recrutement des CMLV. In vitro, ANGPTL6 contribue à l’adhésion et réduit la migration des CMLV. L’analyse de CTSO montre que dans la paroi artérielle, la protéine est majoritairement exprimée dans les CMLV et sa sécrétion est stimulée par l’étirement. La déplétion de CTSO dans les CMLV accélère leur adhésion sur une matrice de fibronectine, favorise leur phénotype contractile et augmente l’expression de la fibronectine. La surexpression des variants de CTSO, comparées à la forme sauvage, induit également une augmentation de l’expression de la fibronectine. Ces données suggèrent que CTSO pourrait dégrader la fibronectine et que les variants identifiés perdent cette capacité. Ce travail apporte les bases à la compréhension des mécanismes par lesquels les variants d’ANGPTL6 et de CTSO prédisposent à l’AIC.