Caractérisation structurale des molécules chirales : développement d'outils de simulation moléculaire de spectres de dichroïsme circulaire vibrationnel

par Jessica Bowles

Projet de thèse en Chimie

Sous la direction de Carine Clavaguera et de Florent Calvo.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay , dans le cadre de École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes , en partenariat avec Institut de Chimie Physique (laboratoire) , TheoSim (equipe de recherche) et de Faculté des sciences d'Orsay (référent) depuis le 01-09-2019 .


  • Résumé

    L'élucidation de la structure de molécules chirales et de leur sensibilité à l'environnement chimique contribue au développement de la chimie médicinale et de la pharmacologie. Les techniques spectroscopiques récentes sont les outils de choix pour y parvenir. Parmi elles, le dichroïsme circulaire vibrationnel (VCD) est très sensible aux conformations ainsi qu'aux interactions moléculaires dont il constitue une excellente sonde. Pour aider à l'interprétation des spectres expérimentaux, nous mettons en œuvre différents outils de modélisation moléculaire basés soit sur la chimie quantique soit sur la mécanique classique afin de simuler les spectres. Depuis plusieurs années, un ensemble d'outils de dynamique moléculaire a été mis en place afin de modéliser la spectroscopie vibrationnelle de molécules flexibles : champs de forces polarisables, exploration efficace de surfaces d'énergie potentielle complexes, calcul et attribution de spectres vibrationnels IR prenant en compte les effets de température et d'anharmonicité. Ce projet de thèse a pour ambition d'implémenter les outils de modélisation moléculaire nécessaires pour comprendre la structure de molécules chirales dans différents environnements tels qu'un solvant polaire, un solvant apolaire et en phase solide. Il pourra s'agir de molécules montrant un mouvement d'inversion de cycle, comme les dérivés du cyclohexane tels que cyclohexane-diol ou cyclohexane-diamine, mais aussi de peptides de type diketopiperazine. Pour cela, il s'agira dans un premier temps de mettre en œuvre des explorations de surface d'énergie potentielle en couplant des méthodes efficaces d'échantillonnage à un champ de forces polarisable pour déterminer les conformations les plus stables. Ensuite, les outils seront développés pour modéliser les spectres VCD par dynamique moléculaire polarisable dans le but de prendre en compte explicitement l'environnement chimique et les effets de température. Une collaboration avec Rodolphe Vuilleumier à l'ENS Paris permettra d'obtenir des informations nécessaires à la mise au point des modèles à l'aide de simulations basées sur les premiers principes. Ce projet offre donc au/à la candidat/e la possibilité de combiner développements méthodologiques et applications. Il se déroulera au sein de la collaboration de l'ANR Dichroprobe en étroite liaison avec l'équipe qui réalise les expériences VCD (ISMO, Université Paris Sud).

  • Titre traduit

    Structural characterization of chiral molecules: tool development for molecular simulations of vibrational circular dichroism spectra


  • Résumé

    Deciphering the structure of chiral molecules and their sensitivity to the chemical environment will be beneficial to medicinal chemistry and pharmacology. Newly developed spectroscopic techniques are powerful tools to meet this goal. Among them, vibrational circular dichroism (VCD) is very sensitive to conformational isomerism or molecular interactions, and provides a sensitive probe of these effects. To assist the interpretation of experimental spectra, various molecular modelling tools are carried out based either on quantum chemistry or classical mechanics for spectral simulations. In the last years, various computational tools have been developed towards the modelling of vibrational spectroscopy of flexible molecules such as polarizable force fields, complex potential energy surface exploration, computation and assignment of IR spectra taking into account temperature effects and anharmonicity. The present project aims at implementing the molecular modelling tools necessary to understand the structure of chiral molecules in different environments such as a polar solvent, an apolar solvent, and in solid phases. These may be molecules showing a ring inversion, such as cyclohexane derivatives (cyclohexane-diol or cyclohexane-diamine), but also diketopiperazine peptides. For this purpose, potential energy surface explorations will be carried out using efficient sampling methods combined to a polarizable force field in order to determine the most stable conformations. Then, tools will be developed to model the VCD spectra by polarizable molecular dynamics in order to take into account explicitly the chemical environment and temperature effects. A collaboration with Rodolphe Vuilleumier at ENS Paris will provide the necessary data for model adjustment based on first-principle simulations. This project provides the candidate with the opportunity to combine methodological developments and applications. It belongs to the ANR Dichroprobe collaboration in close relation with the experimental team who records the VCD spectra (ISMO, Université Paris Sud).