Rôle du gène spécifiquement humain FRMPD2B dans le développement des neurones corticaux

Role of the human specific gene FRMPD2B in the development of cortical neurons

• Auteur / Autrice : Joseph Zamith
• Direction : Cecile Charrier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 20/09/2023
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Biologie de l'École Normale Supérieure
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Développement et plasticité des synapses
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Ecole normale supérieure
• Jury : Président / Présidente : Stéphanie Baulac
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cecile Charrier, Emilie Pacary, Julien Courchet, Christian Lohmann, Alexandre Baffet
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Emilie Pacary, Julien Courchet

Mots clés

Mots clés libres

Neurones

Connectivité

Synapses

Cortex

Évolution du cerveau humain

Gène spécifiquement humain

Neurons

Connectivity

Synapses

Cortex

Human brain evolution

Human specific gene

Résumé

L’émergence des capacités cognitives humaines est sous-tendue par l’apparition de caractéristiques distinctives des neurones corticaux au cours de l’évolution. Elles impliquent l’augmentation de leur nombre, la complexification de leur morphologie, la spécialisation de certaines propriétés fonctionnelles et le renforcement de la connectivité cortico-corticale comparé aux autres primates. A ce jour, les mécanismes moléculaires sous-jacents restent largement méconnus. Au cours de ma thèse, j’ai étudié le rôle du gène spécifiquement humain FRMDP2B dans le développement et la connectivité des neurones corticaux pyramidaux (NCPs). FRMPD2B est le produit de la duplication partielle de FRMPD2 il y a environ 2,3 millions d’années, au moment de l’émergence du genre Homo, et il est spécifiquement exprimé dans les NCPs humains. Pour déterminer sa fonction, j’ai introduit ce gène chez la souris de manière ciblée et éparse dans les NCPs des couches superficielles du cortex, celles qui ont le plus divergé au cours de l’évolution humaine. Nous avons découvert que FRMPD2B augmentait la ramification dendritique et la densité des épines, ainsi que la transmission synaptique excitatrice. Nous avons également montré que FRMPD2B augmentait la ramification des axones et le nombres de terminaisons présynaptiques. Ces résultats indiquent que les neurones exprimant FRMPD2B traitent et envoient plus d'informations. Ils suggèrent également que FRMPD2B a contribué à l’augmentation de la connectivité cortico-corticale chez l’homme. Pour élucider les mécanismes sous-jacents, j’ai ensuite mis en place des approches protéomique et de transcriptomique type-cellulaire-spécifiques in vivo. Les résultats de protéomique spatiale quantitative suggèrent que FRMPD2B coordonne divers processus clés de la morphogénèse neuronale tels que le transport intracellulaire, la régulation du cytosquelette, la signalisation, la traduction et les interactions cellule-cellule. Les résultats de l’étude transcriptomique suggèrent également la régulation de gènes associés à la microcéphalie. En conclusion, notre étude identifie pour la première fois le gène spécifiquement humain FRMPD2B comme un facteur essentiel dans l'augmentation de la connectivité cortico-corticale via son implication dans le développement axonal et dendritique. Ces découvertes approfondissent notre compréhension de la spécialisation des NCPs chez l’homme et des maladies associées.

The development of unique human cognitive abilities is linked to distinctive neuronal characteristics that emerged during human evolution. Key features include an increase in the number of cortical neurons, a more complexe morphology, the specialization of some functional properties, and the enhancement of cortico-cortical connectivity compared to other primates. To this day, our knowledge of the molecular mechanisms behind these attributes remains incomplete. During my doctoral work, I studied the role of the human specific gene FRMPD2B in cortical pyramidal neurons (CPNs) development and connectivity. FRMPD2B emerged from the partial duplication of FRMPD2 about 2.3 million years ago, at a time coinciding with the emergence of the genus Homo, and it is specifically expressed in human CPNs. To determine its function, I manipulated its expression in a targeted and sparse way in mouse CPNs of superficial cortical layers, the layers with the highest divergence in human evolution history. We found that FRMPD2B enhanced dendritic branching and spine density, accompanied by an increase in excitatory synaptic transmission. We further showed that FRMPD2B increased axonal branching and the number of presynaptic terminals. These results suggest that neurons expressing FRMPD2B can process and send more information. They suggest as well that FRMPD2B contributed to the high cortico-cortical connectivity in humans. To decipher the underlying mechanisms, I then set up in vivo and cell-type specific proteomics and transcriptomics approaches. The results of the spatial and quantitative proteomic study suggest that FRMPD2B coordinates various regulatory processes of neuronal morphogenesis such as intracellular transport, cytoskeleton regulation, cell signaling, translation, and cell-cell interactions. The results of the transcriptomic study suggest as well the regulation of genes associated with microcephaly. In conclusion, our study identifies the human-specific gene FRMPD2B as a crucial factor in the increase of cortico-cortical connectivity via its involvement in axonal and dendritic development. These insights illuminate our understanding of the specialization of CPNs in humans and the associated diseases.