Thèse soutenue

Etude fonctionnelle de mutants de DCLRE1B/Apollo dans l'oncogenèse rénale
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Auteur / Autrice : Charlie Bories
Direction : Flore Renaud-Paitra
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
Date : Soutenance le 29/11/2023
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Intégrité du génome et cancers (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
référent : Faculté des sciences d'Orsay
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
Jury : Président / Présidente : Éric Gilson
Examinateurs / Examinatrices : Christophe Lachaud, Betty Gardie, Laurence Albiges-Sauvin
Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Lachaud, Betty Gardie

Mots clés

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Résumé

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Environ 15000 nouveaux cas de cancers du rein (Renal Cell Carcinoma, RCC) sont recensés par an en France. Les RCC héréditaires représentent seulement 3-5% de l'ensemble des cas, néanmoins, les gènes de prédisposition associés aux cas héréditaires appartiennent aux mêmes processus cellulaires que ceux dérégulés dans les RCC sporadiques, c'est-à-dire non héréditaires. Ainsi, l'identification et la caractérisation fonctionnelle des gènes de prédisposition au RCC constitue un enjeu majeur pour la compréhension des mécanismes de l'oncogenèse rénale. La recherche de nouveaux gènes potentiels de prédisposition au RCC a conduit notre équipe à l'identification de deux variants constitutifs dans le gène DCLRE1B/Apollo chez plusieurs patients de deux familles atteintes de RCC héréditaires. Mon projet de thèse a consisté à caractériser les activités d'Apollo dans un modèle de cellules épithéliales rénales humaines ainsi que l'impact des variants identifiés sur ses activités. En utilisant différentes stratégies de modification de l'expression génique, nous avons montré qu'Apollo est impliqué dans les voies de réponse aux dommages de type liaisons interbrins et cassures double-brins de l'ADN dans la lignée rénale humaine HKC8. Nous avons également montré qu'Apollo participe au maintien de l'intégrité des télomères dans la lignée HKC8 et que cette fonction est inhibée par les mutations identifiées chez les patients. Finalement, la caractérisation des mécanismes moléculaires sous-jacents aux différents rôles d'Apollo semblent indiquer l'existence d'interactions fonctionnelles avec plusieurs gènes associés à l'oncogenèse. Notre étude montre pour la première fois les fonctions d'Apollo dans un modèle de cellules épithéliales rénales humaines et suggère que des mutations d'Apollo peuvent induire une instabilité génomique favorable à l'oncogenèse rénale.