Synthèse d’inhibiteurs spécifiques de la Neuraminidase-1 humaine

Synthesis of Specific Inhibitors of human Neuraminidase-1

• Auteur / Autrice : Judith Juvin
• Direction : Arnaud Haudrechy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 12/12/2022
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences Fondamentales et Santé (Reims, Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie Moléculaire de Reims (ICMR - UMR 7312 CNRS) (Reims, Marne, 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Florence Djedaïni-Pilard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Arnaud Haudrechy, Raphaël Frédérick, David Gueyrard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Raphaël Frédérick, David Gueyrard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Structure moléculaire

Synthèse organique

Inhibiteurs de la neuraminidase

Mots clés libres

Neuraminidase-1 humaine

Synthèse organique

Inhibiteurs

Sucres

Modélisation moléculaire

Tests biologiques

Human Neuraminidase-1

Organic Synthesis

Inhibitors

Sugars

Molecular modelling

Biological testing

Résumé

La neuraminidase-1 humaine est une enzyme présente au sein des cellules humaines. Elle fait partie d’une famille composée de quatre isoformes de neuraminidases humaines, numérotées respectivement de 1 à 4. La neuraminidase-1 humaine est très étudiée du fait de ses nombreuses implications biologiques et pathologiques. Cependant, son mécanisme d’action est très peu connu, et sa structure tridimensionnelle n’a pas encore été déterminée. C’est pourquoi la synthèse d’inhibiteurs spécifiques de cette enzyme apparaît comme une solution intéressante afin d’élucider ses mécanismes d’actions en relation avec ses différents rôles biologiques. Suivant cet objectif, des études préliminaires de modélisation moléculaire ont été réalisées par notre équipe, sur un modèle tridimensionnel hypothétique de la neuraminidase-1 humaine. A la suite de cette étude, une famille d’inhibiteurs potentiellement spécifiques de la neuraminidase-1 humaine a pu être imaginée et une voie de synthèse a été élaborée afin d’obtenir cette famille d’inhibiteurs. Pour cela, un intermédiaire clé de cette synthèse a été anticipé et différentes voies de synthèse ont été réalisées afin de l’obtenir. Chacune de ces voies met en œuvre une réaction clé, respectivement la transposition d’Overman (voie 1), la réaction de Julia-Kocienski (voie 2) et la métathèse croisée (voie 3). Par la suite une seule voie de synthèse a été privilégiée afin de continuer la synthèse totale de la famille d’inhibiteurs. Le but est de pouvoir tester biologiquement cette famille d’inhibiteurs afin de mesurer son efficacité sur l’enzyme cible.

The human neuraminidase-1 is an enzyme which is located in the human cells. This enzyme belongs to a family composed of four isoforms of human neuraminidases, respectively numbered from 1 to 4. Most of the studies are focused on the human neuraminidase-1 because of its many biological and pathological aspects. However, its action mechanism is not well understood, and its three-dimensional structure still not determined. That is why the synthesis of specific inhibitors targeting this enzyme is an interesting possibility to elucidate the mechanisms involved in relation with its biological roles.Preliminary molecular modelling studies have been realized by our team on an hypothetic three-dimensional model of the human neuraminidase-1. After these studies, a family of potential specific inhibitors of human neuraminidase-1 has been devised. Consequently, a key intermediate for the inhibitor’s family synthesis has been anticipated and different synthetic ways have been realized. Each way shows a key reaction, respectively an Overman rearrangement (way 1), a Julia-Kocienski reaction (way 2) and the cross metathesis (way 3). Finally, only one way has been selected to continue the total synthesis of inhibitors family. The ultimate goal is to test biologically the inhibitor’s family to measure its efficiency on the target enzyme.