Mécanismes immunomodulateurs des chimiothérapies à base de sels de platine dans les cancers des voies excrétrices supérieures

Platinum-based chemotherapy immunomodulatory effects in Upper Tract Urothelial Cancers

• Auteur / Autrice : Alexandra Fauvre
• Direction : Nadine Houédé, Céline Gongora-nativel
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 20/11/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Résistance aux traitements et thérapies innovantes RTTI.
• Jury : Président / Présidente : Yves Allory
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nadine Houede, Jean-François Fonteneau, Céline Gongora, Claire Vanpouille-box, Cédric RéBé
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-François Fonteneau, Cédric RéBé

Mots clés

Mots clés libres

Immunomodulation

Sels de platine

Immunité anti-tumorale

Immunogénicité

Interféron

Cancers urothéliaux

Immunomodulation

Platinum salt

Anti-tumor immunity

Immunogenicity

Interferon

Urothelial cancers

Résumé

Les tumeurs des voies excrétrices supérieures (TVES) représentent 5 à 10% des cancers urothéliaux. Ce sont des tumeurs agressives présentant une rechute après traitement dans plus de 50% des cas nécessitant d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les TVES sont décrites comme étant des tumeurs « froides » ce qui pourrait expliquer l’absence de réponses aux immunothérapies. Dans ce contexte, certaines chimiothérapies pourraient avoir des effets immunomodulateurs favorisant l’infiltrat et/ou l’activation des cellules immunitaires au sein de la tumeur. L’objectif de ma thèse a été d’étudier les mécanismes d’induction de l’inflammation par les chimiothérapies standards des TVES (cisplatine ou carboplatine associé à la gemcitabine) dans le but d’optimiser l’activation du système immunitaire dans ces tumeurs. Dans un premier temps, nous avons confirmé l’efficacité des thérapies et l’induction des dommages à l’ADN in vitro dans la lignée commerciale de TVES (UM-UC-14). Le séquençage d’ARN a démontré que les voies principalement activées par les combinaisons cisplatine-gemcitabine et carboplatine-gemcitabine sont les voies de l’inflammation. Nous avons démontré que les chimiothérapies induisent la mort immunogénique ainsi qu’une augmentation de l’expression de PD-L1. De plus, les traitements standards des TVES induisent l’inflammation par une voie STING indépendante de cGAS et de la production d’interféron de type I (IFN de type I). Dans un second temps, nous avons identifié le facteur de transcription ATF3 comme régulateur négatif de la production d’interféron dans ce modèle, ce qui pourrait expliquer la résistance aux immunothérapies. L’inhibition d’ATF3 a permis de rétablir l’induction d’IFN et de favoriser l’élimination des cellules tumorales par les cellules immunitaires. Nous avons donc montré, pour la première fois dans des cellules de cancer urothéliales, que les combinaisons cisplatine-gemcitabine et carboplatine-gemcitabine induisent de l’inflammation et la transcription des ISGs via une voie dépendante de STING et sans production d’IFN de type I. Nous avons identifié ATF3 comme un nouveau régulateur de la production d’interféron de type I dans les cellules tumorales et une potentielle cible pour une thérapie ciblée.

Upper tract urothelial carcinoma (UTUC) represent 5 to 10% of urothelial cancers. They are very aggressive tumors with more than 50% of relapse, justifying the need for new therapeutic strategies. UTUC are described as cold tumors, which could explain the lack of response to immunotherapies in clinic. In this context, some chemotherapies could have immunomodulatory effects to favor the infiltration or the activation of immune cells inside the tumor. The goal of my thesis was to study the mechanisms by which standard UTUC chemotherapies (cisplatin or carboplatin associated with gemcitabine) induce inflammation in order to optimize immune system activation in these tumors. First, we confirmed chemotherapies efficacy and DNA damage induction in vitro in UM-UC-14 cell line. RNA sequencing showed that the main gene sets induced by cisplatin-gemcitabine and carboplatin-gemcitabine combinations were inflammation pathways. We showed that chemotherapies induce immunogenic cell death and increase PD-L1 expression. Moreover, cisplatin-gemcitabine and carboplatine-gemcitabine induced inflammation through the STING pathway independently of cGAS and of type I interferon (type I IFN) production. We identified the transcription factor ATF3 as a negative regulator of interferon production in this model which could explain the immunotherapy resistance. ATF3 inhibition allows to rescue interferon induction and enables tumor cell death by immune cells. We demonstrated for the first time in urothelial cancer cell lines that cisplatin-gemcitabine and carboplatin-gemcitabine combinations induce inflammation and ISG transcription through STING-dependent pathway and without type I IFN production. We identified a new regulator of type I interferon production in tumor cells, the transcription factor ATF3, which could be a potential target for new therapies.